全基因组关联研究（GWAS）已识别出数百个与多发性硬化（MS）相关的风险位点，但我们对于遗传变异介导风险的具体机制认识有限。同样，流行病学研究揭示了多种环境风险因素与MS风险相关，但这些研究无法确定具体的因果机制。本文综述了我们在MS遗传机制方面的现有知识，包括表达数量性状位点（eQTL）作图在将遗传风险位点转化为因果机制中的关键作用。分子和功能背景已成为这些研究中一个重要缺失的组成部分，本文讨论了如何在定量遗传背景下模拟环境风险因素以识别疾病机制。同时，我们重点介绍了最近的进展，即定量遗传方法确定了低维生素D和肥胖在MS中的因果作用，并剖析了其作用机制。随着遗传学、转录组学和表观遗传学研究的不断扩展，MS的进一步机制性见解很可能来自于遗传和环境数据的整合。
本文旨在探讨多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）的遗传与环境风险因素，并着重于如何整合这两方面的研究来揭示疾病的因果生物学机制。全文主体内容结构清晰，依次展开如下。
1 引言
多发性硬化（MS）是一种慢性进展性疾病，其免疫系统攻击并破坏中枢神经系统（CNS）的髓鞘。全球约有280万人患病，是青壮年神经功能障碍最常见的原因之一。女性发病率高于男性（>3:1）。最常见的疾病形式为复发缓解型MS（RRMS），其特征是反复的局灶性炎症导致神经症状发作。除复发外，许多患者还会经历缓慢、隐匿的残疾进展，导致行走障碍、认知功能障碍和独立性丧失。进展型MS表型通常分为继发进展型MS（SPMS）和原发进展型MS（PPMS）。MS的进展至少通过两种不同方式发生：与复发相关恶化（RAW）和与复发活动无关的进展（PIRA）。现有证据表明，PIRA是MS残疾累积的主要驱动因素。目前已有多种疾病修正疗法（DMTs）可用于MS，但它们在控制进展性症状方面疗效有限，且具有诸多毒性。因此，亟需更有效、副作用更少的疗法。通过靶向导致或维持炎症性脱髓鞘的机制，我们可能开发出在临床试验中更可能成功的治疗和预防策略。本综述旨在探讨易患MS的遗传和环境因素，重点放在已被证明具有因果关系的风险因素，并讨论一个新兴范式，即共同分析遗传和环境风险因素可以揭示因果生物学，进而可能为MS带来新的治疗或预防策略。
2 MS的遗传因素
MS具有家族聚集性。同卵双胞胎的MS一致率在不同研究中存在差异，但普遍高于异卵双胞胎，这反映了MS的遗传风险。据估计，约50%的MS风险是可遗传的。主要组织相容性复合体（MHC）区域包含许多驱动MS风险的遗传因素，其中DR2单倍型（含HLA-DRB1 * 1501, HLA-DQA1 * 0102, HLA-DQB1 * 0602）对MS风险的影响最大。除MHC外，全基因组关联研究（GWAS）已发现数百个MS遗传风险位点。这些位点大多具有较小的个体效应值，因此对疾病预测的个体效用有限。多基因风险评分（PRS）可将多个风险变异组合成加权平均值，从而量化个体的遗传风险。此外，目前有一个变异体与MS的长期结局相关，提示除疾病易感性外，临床病程也可能存在遗传基础。
2.1 识别MS的遗传机制
GWAS阐明了MS的大部分遗传基础，但尚不清楚大多数遗传因素导致MS的具体分子机制。这与GWAS分辨率的一个基本局限性有关：由于相邻变异之间存在相关性，很难在统计学上区分它们的影响。与MS关联最强的变异通常是非编码的，它们不改变蛋白质序列或结构。MS风险变异富集在染色质开放区域，这些区域在免疫细胞中具有活性，这表明MS风险变异通过改变免疫细胞的基因表达来发挥作用。表达数量性状位点（eQTL）作图是将MS风险位点与下游机制联系起来的最重要技术。当同一变异驱动MS风险和特定基因的表达时，可以推断该变异通过在所研究的细胞类型中改变该基因的表达而导致疾病。eQTL研究已识别出许多MS风险位点的下游机制，但大多数仍无法解释。不成功的生物学原因包括细胞类型特异性、环境背景依赖性以及对顺式（cis）eQTL的偏向性研究。eQTL通常是细胞类型特异性的。此外，转录疾病机制可能在特定的环境和分子背景下起作用。反应eQTLs（reQTLs）是在特定环境条件下（如T细胞活化）特异存在或发生变化的eQTLs。reQTL研究已在多种细胞类型和不同刺激下发现了背景依赖的遗传机制。最后，大多数eQTL研究主要关注基因附近的变异（即顺式eQTL），这忽略了远距离调控机制，包括反式（trans）eQTLs。反式eQTL在人类疾病中具有相关性，但常具有细胞类型和刺激特异性，因此在复杂混合物中可能无法被检测到。
3 MS的环境因素
观察性研究表明许多环境因素与MS风险相关。已知会增加风险的因素包括接触香烟烟雾、有机溶剂、EB病毒（Epstein–Barr virus, EBV）感染、青少年肥胖、日照不足和维生素D缺乏。与风险降低相关的因素包括使用口服烟草、高咖啡消费量和巨细胞病毒感染。本节重点讨论维生素D不足和青少年肥胖——这两个目前已被确立为MS的因果风险因素，以及微生物群这一新兴的环境风险因素。
3.1 维生素D不足
关于维生素D在MS发病机制中作用的初步提示来自北美观察性研究，该研究发现MS患病率随纬度升高而增加。类似的纬度梯度在日本、中国、西班牙和新西兰也有报道。迁徙研究表明，与高纬度相关的风险在生命早期就已确立。在北半球，出生月份与MS风险之间也存在关联。五月份出生的人MS风险增加，而十一月份出生的人风险降低。这可能与冬季日照减少导致的母亲孕期维生素D缺乏有关。其他研究关注户外活动与MS风险，表明在16至20岁期间更多时间在户外活动与MS风险降低45%相关。在一项针对同卵双胞胎的研究中，未患MS的双胞胎在童年时期有更高的阳光暴露评分。
3.1.1 孟德尔随机化确立低维生素D的因果性
大量观察性证据支持低维生素D在MS发病机制中的作用，但这些研究可能受到未知变量混杂和反向因果关系的影响。孟德尔随机化（MR）是一种因果推断方法，它使用遗传变异作为工具来评估环境暴露对目标性状的因果效应。由于遗传变异在减数分裂时随机分配，MR以类似于随机临床试验的方式分析遗传数据，以在满足有限假设的前提下为环境性状建立因果关系。利用来自SUNLIGHT GWAS的四SNP工具，Mokry等人将MR应用于最新的MS GWAS，证明低血清维生素D是MS的因果风险因素。在控制未测量混杂因素后，血清25-羟基维生素D对数转换值每降低一个标准差，MS风险增加2.0倍。另一项使用相同GWAS中三SNP工具的研究在独立流行病学队列中证实了维生素D的因果关系。类似研究也在儿童期发病的MS中得到报告。Jacobs等人使用MR证明维生素D的因果效应独立于童年BMI。有趣的是，作者还发现了一个小的反向因果效应，即MS易导致低维生素D水平。随着GWAS队列规模的扩大，影响维生素D水平的位点数量也在增加。Wang等人使用来自最近一项GWAS的20-SNP工具，证实了低血清25-羟基维生素D对MS的因果影响。
3.2 肥胖
肥胖已成为MS的一个重要风险因素。来自护士健康研究（NHS）的初步证据表明，18岁时肥胖与发生MS的风险增加超过一倍相关。瑞典的一项大型病例对照研究复制了这些发现，20岁时体重指数（BMI）>27 kg/m2与MS风险增加两倍相关。在儿科脱髓鞘疾病队列中，肥胖与女孩患MS或临床孤立综合征（CIS）的风险增加相关。丹麦一项前瞻性队列研究显示，7-13岁时较高的BMI与女孩较高的MS风险相关。加州的一项大型观察性研究显示，女性在二十多岁时BMI ≥30 kg/m2会使MS风险增加两倍，但在男性中没有这种关联。在EnvIMS研究中，对挪威参与者身体大小的回顾性评估显示，25岁时较大的身体大小会增加MS风险。
3.2.1 孟德尔随机化确立肥胖的因果作用
大量观察性证据表明肥胖与MS风险相关，但这些证据可能受到混杂、回忆偏倚和反向因果关系的影响。我们现在有了大规模的BMI全基因组关联研究，允许通过孟德尔随机化来建立因果关系。Mokry等人使用GIANT研究中达到全基因组显著性的70个遗传变异作为工具，表明肥胖对MS风险有因果效应；基因决定的BMI每增加一个标准差，MS的比值增加41%。Gianfrancesco等人使用87-SNP工具在两个独立队列中显示基因决定的BMI对MS风险有因果影响。在按性别分层的分析中，该关联在女性中仍然显著，但在男性中不显著，尽管宽置信区间表明男性样本量有限。Jacobs等人使用MR显示，基因决定的儿童期BMI是MS的独立于维生素D状态的因果风险因素。Harroud等人使用多变量MR显示儿童期BMI对MS有因果效应。BMI每增加一个标准差，患MS的比值增加1.26。在调整成人BMI后，该效应减弱。相反，成人BMI在控制儿童期BMI后仍表现出因果影响。作者得出结论，儿童期肥胖对MS风险的因果效应主要是由肥胖持续到成年早期所介导的，没有证据表明儿童期肥胖本身有直接的因果效应。控制青春期时间显示，肥胖对MS风险的影响独立于青春期的激素变化。
4 微生物群
近年来，人们对肠道微生物群在调节MS活动中潜在作用的兴趣日益增加。存在一种被称为肠-脑轴的双向联系，其中代谢、内分泌和免疫介质影响神经元和胶质细胞的发育和分化，以及血脑屏障的完整性。当肠道微生物群失衡时，即发生肠道菌群失调，这可能影响自身免疫。MS患者的总体微生物多样性减少，与免疫调节特性相关的细菌属似乎代表性不足。通过细菌发酵产生的短链脂肪酸（SCFAs）在MS患者中减少。一些研究报告MS患者SCFA谱改变。MS患者中SCFA产生菌一致性地减少，而与促炎反应相关的细菌属增加。此外，肠道菌群失调已被证明会损害肠上皮屏障的完整性，导致通透性增加。维生素D也被证明会影响微生物多样性。较高的维生素D水平与肠道中有益微生物属的丰度增加相关。另一项研究发现，健康成人补充高剂量维生素D3改变了上胃肠道的微生物群，增加了微生物多样性并减少了机会性γ-变形菌纲物种。评估维生素D补充剂的研究结果不一。总的来说，现有数据表明肠道微生物群和肠道屏障完整性通过肠-脑轴及其对全身免疫反应的影响，在MS的病理生理学中发挥作用。
5 结合遗传学与环境因素探寻MS的机制
遗传学和观察流行病学已确定了许多决定MS风险的因素，但在描述导致脱髓鞘的分子机制方面不太成功。越来越多的文献表明，我们可以通过共同考虑遗传和环境因素来识别新的MS因果机制：定量遗传方法可以为环境风险因素的研究带来精确性和可重复性，而环境风险因素可以为遗传研究提供必要的背景。如上所述，MS的大部分遗传风险是通过基因调控发挥作用的，但传统的eQTL研究只发现了少数GWAS风险位点的作用机制。现在很清楚，背景是关键：MS风险变异在特定细胞类型和特定环境条件下起作用。虽然早期的reQTL研究使用了粗略的刺激，但越来越多的reQTL研究正在模拟特定的疾病相关条件。Barreiro等人用结核分枝杆菌刺激原代树突状细胞，识别出与肺结核感染GWAS位点重叠的反应eQTLs。在流感A病毒、鼻病毒刺激后的PBMCs以及结核感染后的记忆T细胞中也检测到了反应eQTLs。虽然尚未在eQTL框架中模拟MS特定条件，但很容易看出如何利用低维生素D和肥胖等因果环境因素，在相关背景下解读MS风险变异的转录效应。正如环境因素可以为阐明遗传机制提供必要的背景一样，新一代研究正在采用遗传方法为环境因素建立因果关系。如上所述，孟德尔随机化已确定低维生素D和青少年肥胖是MS的因果风险因素，但我们尚不清楚这些因素易患MS的确切机制。Harroud等人进行了孟德尔随机化中介分析，检验BMI、血清维生素D、瘦素和脂联素。他们显示了维生素D和BMI的独立因果效应。综合考虑维生素D和肥胖，他们估计只有约5.2%的肥胖信号可由维生素D解释。基因决定的瘦素和脂联素水平并未增加MS风险，因此肥胖增加MS风险的机制仍然未知。除维生素D缺乏和经典脂肪因子外，肥胖还与慢性低度炎症相关，这由巨噬细胞浸润脂肪组织以及促炎脂肪因子（如瘦素、抵抗素、内脂素）增加伴随抗炎介质（如脂联素、apelin）减少所驱动。这促进了TH1/TH17极化，减少调节性T细胞，并激活JAK/STAT和NF-κB等通路，可能增强MS中T细胞介导的脱髓鞘。同时，饱和脂肪酸激活NLRP3炎症小体，增加IL-1β和IL-18，而与肥胖相关的肠道菌群失调和肠道通透性增加进一步放大了与MS相关的全身免疫激活。有强有力证据将EB病毒感染与MS风险联系起来。虽然效应值很大，但EBV的因果关系尚未得到正式证明，确切的因果机制仍不清楚。事实上，虽然最近一篇预印本使用孟德尔随机化显示了EBV病毒载量与霍奇金淋巴瘤风险之间的因果关系，但EBV病毒载量与MS风险之间未显示此类因果关系。同样，有强有力证据表明吸烟行为可能增加MS风险，但因果关系尚未得到证实。随着GWAS队列规模的扩大，用MR建立因果关系将变得更加可行。本综述重点关注导致MS的eQTL和转录机制，但QTL方法可用于研究蛋白质（pQTL）、染色质可及性（caQTL）和其他表观遗传特征。随着更庞大、更详细的数据集的出现，定量遗传技术将允许构建从MS风险位点和环境风险因素到表观遗传调控、蛋白质水平再到细胞功能的详细因果通路。
6 将MS机制转化为疗法
本综述探讨了MS的遗传和环境风险因素，以及如何共同分析这些因素以揭示MS的因果机制。由于我们识别因果机制的主要目标是将这些转化为治疗方法或预防策略，因此有必要进行评估并反思当前进展。尽管源于GWAS的疗法在临床试验中成功的可能性更高，但我们尚未发现有哪种已批准的MS疗法最初源于MS GWAS。虽然令人失望，但现在放弃希望可能为时过早。如上所述，仅少数位点的具体因果机制已知，并且各种新的eQTL方法正在取得快速进展。维生素D作为MS的潜在免疫调节疗法受到了更多关注。虽然低维生素D是MS的因果风险因素，但尚不清楚维生素D补充剂是否能在MS确诊后改变其临床病程。一些观察性研究表明，较低的维生素D水平可能与较高的进展风险相关，包括SPMS患者比RRMS患者缺乏更普遍，以及与脑萎缩增加相关。一些研究也表明较高的维生素D水平与较低的残疾进展相关。在已确诊的MS患者中进行的维生素D补充随机对照试验（RCTs）大多为阴性结果。最近一项针对临床孤立综合征（CIS）患者的高剂量维生素D RCT显示，较低的放射学疾病活动度和疾病活动时间延长，提示可能存在调节作用。总的来说，维生素D补充在MS进展中的作用仍不确定，是一个持续研究的领域。从预防角度看，流行病学和遗传学证据表明，避免儿童期和青少年期肥胖可能降低未来患MS的风险。一项2025年的全国队列研究显示，儿童期和青少年期肥胖均与成年期MS风险增加相关，且存在明显的剂量-反应关系。然而，儿童期肥胖的治疗并未改变这种风险，这凸显了早期预防严重肥胖的重要性。从机制上讲，肥胖似乎与其他环境因素如肠道菌群失调和EBV相互作用。超重和西方饮食促进肠道微生物群的促炎性变化，而一项病例对照研究表明，成年早期的超重和肥胖可能与EBV感染标志物协同作用，进一步增加MS风险。迄今为止，尚无干预性试验表明青少年期减重可降低MS风险，这支持了早期预防和更广泛的生活方式策略的重点。
