靶向DECR1可减轻呼吸道上皮细胞中的铁死亡（Ferroptosis），并促进哮喘患者的炎症消退

摘要

哮喘的特征是持续的气道炎症，而铁死亡（ferroptosis）与这一病理表现密切相关。尽管已有研究探讨了哮喘炎症的诱发因素，但在炎症消退阶段的调控机制以及铁死亡在其中的作用仍不明确。在这项研究中，通过蛋白质组学技术分析了卵清蛋白（OVA）诱导的炎症小鼠模型中，肺内气道上皮细胞在炎症消退阶段的机能变化。研究了DECR1、铁死亡和气道炎症之间的相关性。在体外实验中考察了DECR1敲低对铁死亡和上皮功能的影响及其调控机制。在体内实验中评估了重组DECR1的给药以及腺相关病毒（AAV）介导的DECR1过表达对炎症消退的疗效。最后，测量了哮喘患者的DECR1水平，并将其与临床参数进行了关联。研究发现，在OVA诱导的气道炎症小鼠中，蛋白质组在炎症消退阶段发生了显著变化，DECR1在炎症高峰期下降，在消退过程中恢复。DECR1水平与气道炎症和铁死亡相关指标呈负相关。体外实验结果表明，DECR1缺陷通过上调DUOXA1诱导铁死亡并破坏上皮功能。在体内实验中，重组DECR1的给药或AAV介导的DECR1过表达通过促进上皮铁死亡来缓解气道炎症并加速炎症消退。同样，哮喘患者的DECR1水平也降低，并且与肺功能呈正相关。因此，DECR1通过依赖DUOXA1的机制调节上皮铁死亡，从而维持上皮完整性并促进炎症消退。针对DECR1可能为哮喘提供一种新的治疗策略。

图形摘要

蛋白质组学分析显示，DECR1的表达与OVA诱导的气道炎症呈负相关。气道上皮细胞中DECR1的减少会上调DUOXA1的表达，增加线粒体ROS和脂质过氧化，从而引发上皮铁死亡，破坏紧密连接并促进IL-33和TSLP的释放。重要的是，恢复DECR1可以减轻这种由铁死亡引起的屏障功能障碍，从而加速气道炎症的消退。因此，针对DECR1-DUOXA1轴可能为促进哮喘缓解提供一种新的治疗策略。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究的所有数据可向通讯作者索取。