由血管内皮生长因子A（VEGF-A）介导的血管生成是生理性血管重构的核心过程，同时也驱动肿瘤生长、眼部新生血管形成及炎症等多种病理进程。现有研究证据表明，多巴胺D2受体（DRD2）激活是拮抗VEGF-A依赖性内皮细胞活化与血管通透性的关键抑制通路。本综述整合了当前关于DRD2激动剂对内皮信号调控的机制见解，重点阐释其抑制VEGF-A诱导的促血管生成信号级联的作用。临床前与转化研究显示，DRD2激动剂可在恶性肿瘤、卵巢过度刺激综合征、子宫内膜异位症及炎症性肺损伤等多种病理背景下，减轻异常血管生成、促进血管正常化并缓解VEGF-A诱导的血管渗漏。研究人员特别关注肿瘤源性VEGF-A诱导肿瘤内皮细胞中DRD2表达的新型模型，该过程可形成具有潜在生物标志物价值的互惠旁分泌反馈环路。最后，本文评估了DRD2激动剂的临床安全性特征与药物重定位潜力，并提出转化研究的优先方向，以优化精准抗血管生成治疗中的给药剂量、疗程安排及患者筛选策略。
1 引言
血管生成是指从已有血管网络形成新的血管的过程，既参与正常生理稳态维持，也在癌症、慢性炎症及组织缺血等病理状态下发挥关键作用。其中，VEGF-A驱动的血管生成失调会促进肿瘤进展、转移及治疗抵抗，因此抑制VEGF-A/血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）通路已成为多种实体瘤的核心治疗策略。然而，直接靶向VEGF-A的治疗存在获得性耐药、血管相关不良反应及给药方案不确定等局限，亟需探索能够在保留生理性血管功能的同时选择性抑制病理性血管生成的替代或联合策略。传统用于内分泌及神经系统疾病的临床已获批DRD2激动剂（如溴隐亭、卡麦角林、喹高利特）被发现具有与VEGF-A信号交互的血管调节作用。实验研究表明，内皮细胞DRD2激活可抑制VEGF-A诱导的血管生成与血管通透性。除肿瘤领域外，在卵巢过度刺激综合征、新生血管性子宫内膜异位症及脓毒症相关肺损伤等疾病中的临床经验提示，DRD2激动剂能够降低VEGF-A驱动的血管渗漏，且不会引发经典VEGF-A抑制剂常见的血压升高或血栓形成风险。本综述系统梳理DRD2信号与VEGF-A介导的血管反应之间的交互证据，首先阐述DRD2调控内皮功能的分子机制，随后讨论支持其在恶性与非恶性疾病中治疗潜力的临床前与临床发现，重点强调肿瘤内皮中VEGF-A诱导DRD2表达的新概念——该过程既是血管生成的负反馈调节机制，也可能成为反映血管生成活性的生物标志物。最后，本文探讨其临床意义、安全性考量及未来研究方向，旨在将多巴胺能调节整合入精准抗血管生成治疗体系。
2 DRD2与VEGF-A的分子串扰
DRD2是连接VEGF-A信号级联的关键血管调节节点。尽管传统认知中DRD2属于介导神经传递的G蛋白偶联受体，但累积证据表明其在内皮细胞中同样发挥调控血管生成与通透性的功能。内皮细胞及内皮祖细胞中的DRD2激活可通过抑制黏着斑激酶（FAK）与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，减少VEGFR2磷酸化及下游信号传导，进而阻断内皮细胞增殖与迁移——这两个血管生成的核心环节，同时限制骨髓来源内皮祖细胞的动员（血管发生的关键限速步骤），最终显著抑制新生血管形成。与此同时，DRD2激活通过阻断VEGF-A诱导的血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）、β-连环蛋白及闭锁小带蛋白1的磷酸化，降低血管通透性。除上述直接效应外，DRD2还可通过上调周细胞中的血管生成素1及肿瘤内皮细胞中的Krüppel样因子2，稳定异常的肿瘤血管结构，从而提升灌注均匀性，改善化疗与免疫调节药物的递送效率。临床前研究进一步显示，肿瘤源性VEGF-A可通过Krüppel样因子11-细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）信号轴，上调肿瘤相关内皮细胞中的DRD2表达，形成旁分泌反馈环路：肿瘤分泌的VEGF-A在驱动血管生成的同时，也在肿瘤内皮中上调其自身的负调节因子DRD2。这种DRD2在肿瘤微环境中的时空特异性调控提示，其既是血管生成活性的效应分子，也是感知分子。由于DRD2表达随VEGF-A暴露而上调，检测内皮DRD2水平可反映VEGF-A通路的激活程度，进而指示肿瘤的血管生成状态。因此，DRD2激动剂不仅可作为治疗调节剂，还可作为评估VEGF-A依赖性的功能探针，为抗血管生成干预的时机选择提供精准依据。这一机制支持VEGF-A与DRD2构成紧密耦合的调节回路：VEGF-A诱导内皮DRD2表达，而DRD2激动剂反过来减弱VEGF-A的信号输出，体现了神经血管串扰在生理与病理血管生成精细调控中的广泛原理。
3 DRD2介导的肿瘤血管生成调控的临床前证据
多种肿瘤模型的临床前研究一致证实，DRD2激活在肿瘤微环境中具有抗血管生成作用。在肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌及卵巢癌（均为已批准抗VEGF-A药物的适应证）的小鼠模型中，多巴胺通过选择性激活DRD2，可抑制VEGF-A诱导的血管生成与血管通透性；多巴胺或DRD2激动剂均能显著降低肿瘤微血管密度（即血管生成水平）并抑制肿瘤生长。这些效应主要通过抑制肿瘤相关内皮细胞中VEGFR2及其下游FAK与MAPK信号通路介导。重要的是，与传统VEGF-A抑制剂相比，DRD2激活似乎不影响正常组织的血管结构，提示其具有一定的空间选择性，可能带来更优的治疗指数。尽管结果令人鼓舞，仍需临床研究验证DRD2激动剂在人类癌症患者中抗血管生成治疗的安全性及治疗窗。
4 DRD2介导的肿瘤血管正常化
除直接抑制血管出芽外，DRD2激动剂还与肿瘤血管的功能正常化密切相关。研究表明，通过DRD2激活的多巴胺治疗可恢复周细胞覆盖、减少血管渗漏并改善灌注均匀性，这些变化共同降低了肿瘤缺氧程度，提升细胞毒性药物的递送效率。例如，在小鼠模型中，DRD2激活后再给予化疗，药物在肿瘤组织中的渗透增加，相较于单用化疗可获得更显著的肿瘤消退效果。这提示多巴胺能调节可将灌注不足、缺氧的肿瘤转化为更易被药物到达的状态，从而与现有抗血管生成疗法形成互补。其他实验数据将该发现扩展至肿瘤早期阶段：在紫外线B诱导的皮肤癌前病变模型中，DRD2激动剂可抑制血管生成及后续病变进展，进一步证实其在多种肿瘤背景下阻断VEGF-A驱动的新生血管形成的作用。异种移植系统中，DRD2选择性激动剂可减少腹水形成及血管高通透性，该效应与VEGF-A依赖的良性疾病中的观察结果一致。综上，临床前证据提示多巴胺或其D2受体选择性激动剂具有双重血管调节功能：在抑制病理性新生血管形成的同时重建血管稳态。这种肿瘤血管正常化为DRD2靶向治疗与化疗或免疫治疗的联合提供了机制依据，有望在增强疗效的同时降低强效VEGF-A阻断相关的毒性。
5 肿瘤学以外的临床证据
尽管DRD2介导的抗血管生成机制最初源于肿瘤临床前模型，但不断积累的临床证据表明，多巴胺能血管功能调节的应用远不止于肿瘤领域。多巴胺及其D2受体特异性激动剂在多种以病理性VEGF-A活性为特征的非恶性疾病中均显示出有益的血管效应，这些真实世界观察为临床前发现提供了重要的临床验证，并提示跨适应证治疗策略的可行性。最典型的例子是卵巢过度刺激综合征（OHSS）——一种由VEGF-A诱导血管通透性升高导致腹水与水肿的疾病。临床试验显示，用于治疗高催乳素血症的DRD2激动剂卡麦角林可显著降低OHSS患者的VEGF-A介导的血管渗漏，且不影响生育结局。类似结果见于新生血管性子宫内膜异位症患者，DRD2激动剂可减少病灶血管化及炎性渗出，与受影响组织中VEGF-A通路受抑制的组织学证据一致。在脓毒症相关急性肺损伤等重症场景中，多巴胺给药与肺水肿减轻、氧合改善相关，该治疗作用归因于其抑制VEGF-A诱导的内皮高通透性的能力，且临床前证据提示该保护效应由DRD2介导。这些结果表明，即使在系统性炎症状态（常伴随VEGF-A水平升高）的患者中，多巴胺能调节仍可维持血管完整性。此外，年龄相关性黄斑变性等眼部新生血管疾病的转化与流行病学数据显示，DRD2激动剂可能抑制病理性血管生长与血管通透性，进一步拓展了其在器官特异性病理性血管生成中的应用潜力。在上述多种疾病中，DRD2激活对抗VEGF-A驱动的内皮高通透性与新生血管形成的机制具有一致性，且不会引发直接VEGF-A阻断的典型不良血管事件（高血压、血栓栓塞或伤口愈合延迟）。这一安全性特征在肿瘤学场景中尤为值得关注，因为心血管合并症常限制抗血管生成治疗的使用。综上，这些临床发现强化了DRD2激动剂作为生理性“调节剂”而非血管生成的粗暴抑制剂的定位——其在抑制新生血管的同时，保留了正常血管稳态的微妙平衡。
6 治疗相关性与安全性特征
DRD2激动剂良好的安全性与药理学特征使其成为极具吸引力的辅助或替代性抗血管生成药物。卡麦角林、喹高利特等药物已长期用于高催乳素血症、垂体腺瘤及帕金森病的治疗，在急性和慢性使用中均有充分的安全性数据。用于抑制VEGF-A诱导血管生成剂量的麦角类DRD2激动剂卡麦角林未观察到心脏瓣膜缺陷。此外，与常导致高血压、蛋白尿及血栓栓塞并发症的直接VEGF-A抑制剂不同，DRD2靶向药物极少引起血管毒性，其最常见的不良反应（轻度恶心、直立性低血压或疲劳）源于多巴胺能机制而非内皮效应，通常可通过剂量调整逆转或控制。从机制上看，这一更优的安全性特征可能源于DRD2激动剂对VEGF-A刺激的内皮细胞的选择性作用——此类细胞中DRD2呈病理性高表达。既往研究显示，正常人类肺与结肠组织的内皮细胞中DRD2表达极低甚至缺失，而在VEGF-A水平升高的肺癌与结肠癌肿瘤相关内皮中则高表达，小鼠模型中也观察到类似模式。这种差异表达使得DRD2激动剂能够对VEGF-A驱动的血管生成信号产生环境依赖性抑制，同时保留正常血管稳态。这种肿瘤或病灶聚焦效应或可解释为何OHSS与新生血管性子宫内膜异位症的临床试验中，DRD2激动剂在显示强效抗VEGF-A活性的同时，仍能维持生殖与血管健康。在肿瘤治疗场景中，DRD2激动剂具有多重潜在优势：价格低廉、耐受性好且口服给药（提升患者依从性），有助于促进医疗公平；既可作为VEGF-A驱动肿瘤的单一疗法，也可作为强化VEGF-A阻断后的维持治疗策略；通过血管正常化作用，可与细胞毒性或免疫治疗联合，改善组织氧合与药物递送；对于因心血管风险或长期毒性顾虑无法耐受传统抗VEGF-A药物的患者尤为适用。这些特征契合精准导向的血管生成调节的总体目标：对VEGF-A信号进行微调而非完全阻断，在最大化疗效的同时最小化系统性损伤。依托安全、临床熟知的DRD2靶向药物，该通路为实现这一治疗平衡提供了可转化的可行路径。
7 转化展望与未来方向
DRD2激动剂作为VEGF-A驱动血管生成调节剂的认知不断拓展，揭示了充满希望的转化路径，但在广泛临床应用前仍有重要问题亟待解决。首要任务是系统界定不同肿瘤类型与疾病阶段中DRD2的表达模式。由于VEGF-A可上调内皮细胞DRD2表达，内皮DRD2的存在可作为VEGF-A活性的替代标志物，用于识别最有可能从DRD2激动剂治疗中获益的肿瘤。对患者来源组织进行整合VEGF-A水平、DRD2表达及血管形态的综合分子分型，可为未来试验的精准患者筛选提供依据。在临床层面，前瞻性研究需同时评估单药与联合策略。早期临床试验可探索DRD2激动剂作为标准化疗、免疫治疗或VEGF-A阻断的辅助手段，重点关注血管正常化的安全性、药效动力学及影像学相关指标。研究人员假设，以短暂暴露于DRD2激动剂为特征的短期多巴胺能激发，结合血管通透性动态成像监测，可识别出血管正常化的时间窗口，据此指导抗血管生成药物的给药时机，将提升治疗递送效率与疗效。这一功能性策略将范式从固定给药方案转向与实时血管生成活性同步的适应性给药。机制研究还需阐明DRD2激活如何与VEGF-A之外的其他血管生成介质交互，解析这些网络可揭示影响治疗反应的协同或代偿通路。从药理学角度看，开发具有优化内皮选择性、减少中枢神经穿透的DRD2激动剂，可提升肿瘤治疗的安全性与有效性。对已上市制剂的重定位可加速进展，但基于受体分布与肿瘤特异性药代动力学的理性药物设计是实现精准靶向的关键。最终，将DRD2生物学转化为临床获益，将依赖于机制理解、生物标志物开发与创新性试验设计的整合。若得到验证，DRD2激活有望发展为动态的诊疗一体化轴，既作为病理性血管生成的调节剂，也成为体内测量VEGF-A驱动血管活性的工具。
8 结论
DRD2信号通路将神经内分泌药理学与血管生物学相联结，是血管生成研究领域的重要进展。来自分子、临床前及临床研究的证据一致表明，DRD2激活可对抗VEGF-A驱动的血管生成与血管通透性，同时维持正常血管完整性。这种抑制病理性新生血管形成与同时实现血管结构正常化的双重能力，使DRD2激动剂区别于传统抗VEGF-A药物，支持其作为更安全、更具情境特异性的肿瘤血管调节剂进入评估阶段。肿瘤相关内皮细胞中DRD2的选择性诱导提出了VEGF-A/DRD2反馈环路的新概念，兼具机制洞察与转化潜力：作为血管生成活性的生物标志物，内皮DRD2可指导患者筛选与治疗时机选择；作为药理靶点，其激活可优化抗血管生成方案的疗效与耐受性。鉴于其已确立的临床安全性、口服可及性及低成本，DRD2激动剂在血管生成导向治疗的演进格局中具有独特地位。未来整合分子生物标志物、影像学与适应性治疗设计的研究将明确如何最优地利用这些药物，用于肿瘤及其他VEGF-A驱动的疾病治疗。这些进展有望将DRD2激动剂从神经内分泌药物转化为癌症及其他领域血管调节的通用、精准引导工具。
