肾脏纤维化是慢性肾脏病（CKD）进展至终末期肾病的共同病理终点，目前临床有效治疗手段仍十分有限。Sirtuins家族（SIRT1–SIRT7）是一类烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖的去乙酰化酶，作为连接代谢、应激反应与稳态的核心分子枢纽发挥关键作用。本综述系统阐释了Sirtuins的整合性抗纤维化机制：SIRT1、SIRT3与SIRT6可抑制转化生长因子-β/SMAD（TGF-β/Smad）及Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路；激活腺苷酸活化蛋白激酶/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（AMPK/PGC-1α）轴以纠正代谢失调；通过叉头框蛋白O（FoxO）与转录因子EB（TFEB）促进自噬；并通过核因子E2相关因子2（Nrf2）与核因子-κB（NF-κB）调控减轻氧化应激与炎症反应。研究人员进一步总结了多种靶向Sirtuins的治疗策略——包括天然化合物、中药复方、合成药物、基因治疗、生物活性肽及运动训练——这些策略在临床前模型中均显示出显著的抗纤维化疗效。尽管证据令人鼓舞，临床转化仍面临挑战，包括细胞类型特异性的功能双重性、疾病阶段依赖性效应，以及开发具有高选择性、改善生物利用度与肾脏靶向性的调节剂的需求。本综述强调Sirtuins构成了一个多维调控网络，是肾脏纤维化领域极具前景的治疗前沿，同时明确了临床应用的关键障碍与未来方向。
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引言
1.1. 肾脏纤维化：慢性肾脏病必经之路
肾脏纤维化（RF）是各类慢性肾脏病（CKD）进展为终末期肾病（ESRD）的不可逆共同病理终点，其核心病理特征为细胞外基质（ECM）过度沉积取代功能性肾实质，导致肾结构破坏与功能进行性丧失。该过程可由糖尿病肾病（DN）、高血压肾硬化、肾小球肾炎、缺血再灌注（I/R）损伤及梗阻性肾病等多种病因启动与驱动。分子层面，RF涉及多条信号网络的异常激活，其中转化生长因子-β（TGF-β）/Smad信号轴的过度激活被广泛认为是核心驱动因素，此外持续炎症反应、过度氧化应激、细胞代谢重编程、表观遗传改变及多种程序性细胞死亡形式共同构建了促纤维化的微环境。细胞层面则以肌成纤维细胞异常活化增殖、驻留肾细胞丢失、微血管稀疏所致组织缺氧及淋巴细胞与巨噬细胞慢性浸润为特征。全球CKD患病率持续上升，患者总数超过6.7亿，构成重大公共卫生挑战。作为绝大多数CKD进展为ESRD的核心环节，RF的防治是肾脏病学的关键科学难题，目前临床仍缺乏能有效阻止或逆转纤维化进程的特异性疗法，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂仅能延缓而无法阻止疾病进展，因此阐明RF的分子机制并识别能够整合调控多条致病通路的关键节点，对开发创新治疗策略至关重要。
1.2. Sirtuins家族：连接代谢与细胞稳态的中枢调控因子
Sirtuins家族（SIRT1-SIRT7）是一类高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖的去乙酰化酶，作为关键代谢传感器，通过催化组蛋白与非组蛋白底物的翻译后修饰，将细胞能量状态与基因表达调控、应激适应及生理功能精密连接。家族成员因独特的亚细胞定位而具有各异功能，共同构成精密的细胞内稳态调控网络：SIRT1主要位于细胞核，亦可在胞质发挥作用，作为研究最深入的成员，通过去乙酰化过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）、叉头框蛋白O（FoxOs）、核因子-κB（NF-κB）及p53等关键因子，在能量代谢、抗氧化应激、炎症抑制及衰老调控中发挥核心作用；SIRT2主要位于胞质，参与调控细胞周期、微管动力学及炎症反应；SIRT3、SIRT4、SIRT5定位于线粒体，是线粒体功能与质量控制的中枢调控因子，其中SIRT3是主要的线粒体去乙酰化酶，通过激活超氧化物歧化酶2（SOD2）等调控代谢酶活性与抗氧化防御；SIRT4与SIRT5更多参与ADP-核糖基化、琥珀酰化等修饰，参与氨基酸与氨代谢；SIRT6为核蛋白，与DNA损伤修复、端粒维持、葡萄糖代谢及炎症抑制密切相关，对维持基因组稳定性至关重要；SIRT7定位于核仁，主要调控核糖体DNA（rDNA）转录与细胞应激反应。肾脏作为高灌注、高代谢活性且富含线粒体的器官，高度依赖Sirtuins的精确调控以维持稳态，SIRT1-SIRT7在肾脏中呈细胞类型特异性表达模式，如SIRT1广泛表达于足细胞与肾小管上皮细胞，SIRT3在高代谢活性的近端小管中高表达，这种分布奠定了其在肾脏生理与病理中的独特作用，其中SIRT1与SIRT3是目前最具肾脏保护前景的成员，分别在核与线粒体水平建立多层防御体系。
1.3. Sirtuins在肾脏纤维化研究中的作用与潜力
Sirtuins家族在RF发病中发挥关键作用，通过多层面机制提供保护。功能上，Sirtuins作为整合性信号枢纽，同时调控多个关键致病通路：通过抑制经典TGF-β/Smad通路抑制促纤维化信号传导；通过激活FoxOs/核因子E2相关因子2（Nrf2）及SOD2等抗氧化系统减轻氧化应激；通过去乙酰化NF-κB等转录因子发挥抗炎效应；通过SIRT1-腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）正反馈环路及SIRT3介导的线粒体代谢优化调控能量代谢与线粒体功能，对抗纤维化特征的代谢重编程；通过调控自噬与抑制程序性细胞死亡；通过p53等通路对抗细胞衰老。由于其协调代谢、氧化、炎症与促纤维化信号的枢纽地位，Sirtuins已成为CKD极具吸引力的治疗靶点，系统梳理其机制与相关治疗策略具有重要的理论意义，可为新型抗纤维化药物研发提供明确方向。SIRT1作为核与胞质定位的NAD+依赖去乙酰化酶，通过抑制TGF-β1/Smad3与Wnt/β-catenin通路直接抑制核心促纤维化信号，减少α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）与胶原蛋白等纤维化标志物表达，并与TGF-β1形成负反馈调控回路；在细胞死亡与自噬调控中，通过去乙酰化Beclin1特定赖氨酸位点促进自噬活性，上调TFEB核转位激活脂自噬，同时下调BAX与Caspase-3、上调Bcl-2抑制凋亡；在线粒体与代谢稳态调控中，通过去乙酰化激活PGC-1α促进线粒体生物发生与脂肪酸β-氧化，通过TFEB介导的脂自噬促进脂质清除，减轻脂毒性；在抗炎抗氧化方面，通过抑制NF-κB核转位与转录活性、抑制NLRP3炎症小体组装，激活Nrf2/HO-1抗氧化轴，减少促炎细胞因子与活性氧（ROS）积累，并调节巨噬细胞向M2抗炎表型极化。值得注意的是，SIRT1的作用具有细胞类型特异性，在肾间质成纤维细胞中，强效SIRT1激活剂可能通过增强EGFR与PDGFRβ信号反而促进成纤维细胞活化与胶原沉积，凸显靶向治疗时考虑细胞特异性效应的必要性。SIRT3作为线粒体内主要的NAD+依赖去乙酰化酶，通过直接去乙酰化激活SOD2增强线粒体ROS清除，通过去乙酰化β-连环蛋白促进其降解抑制促纤维化基因转录，通过抑制NF-κB p65核转位减轻炎症，通过去乙酰化肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）促进脂肪酸氧化，维持线粒体动力学平衡与自噬流，对抗代谢重编程与上皮-间质转化（EMT）。SIRT6作为核内NAD+依赖去乙酰化酶，通过促进TGF-β1蛋白降解并抑制Smad3核转位双重抑制TGF-β/Smad通路，通过抑制Toll样受体4（TLR4）/NF-κB通路与激活NRF2/HO-1轴发挥抗炎抗氧化作用，通过激活PI3K/AKT通路、增强ATP结合盒亚家族G成员1（ABCG1）介导的胆固醇外流、抑制β-连环蛋白/Snail1/Twist轴保护足细胞结构与功能，并通过抑制ROCK1/Drp1轴防止过度线粒体分裂、上调BAP1激活xCT系统与Nrf2/GPX4信号抑制铁死亡与细胞焦亡，建立多维防御网络。其余成员中，SIRT2通过去乙酰化Smad2/3抑制TGF-β/Smad通路发挥抗纤维化作用；SIRT4在肾纤维化中通过促进CCN2表达发挥促纤维化作用，而在糖尿病肾病中通过抑制NF-κB/NLRP3炎症通路减轻足细胞焦亡；SIRT5在系膜细胞中通过去琥珀酰化p53促进ECM积累，在足细胞中通过去琥珀酰化NEK7抑制NLRP3炎症小体发挥保护作用；SIRT7则通过调控NF-κB、EndMT与铁死亡参与急性肾损伤与糖尿病肾病进展，并在透明细胞肾细胞癌中高表达提示潜在致癌作用。
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Sirtuins家族在肾脏中的生物学功能
2.1. SIRT1：肾脏稳态的多面调控枢纽
SIRT1作为研究最广泛的Sirtuin成员，在肾脏中广泛表达于足细胞、系膜细胞与肾小管上皮细胞，通过多维调控机制维持结构与功能稳态。其抗纤维化机制涵盖自噬调控、代谢稳态、氧化应激、炎症反应及表观遗传修饰等多个层面。SIRT1可直接抑制TGF-β1/Smad3与Wnt/β-catenin等核心促纤维化通路，减少α-SMA与胶原蛋白表达，并与TGF-β1形成负反馈调控回路。在自噬调控中，SIRT1通过激活TFEB核转位促进脂自噬，通过调控FoxO1/FoxO3a轴增强自噬活性，减轻肾小管上皮细胞的纤维化转化。在代谢调控中，SIRT1占据肾脏脂质与能量代谢调控的核心地位，通过激活PGC-1α促进线粒体生物发生与脂肪酸β-氧化，改善脂质代谢紊乱。在氧化应激与炎症调控中，SIRT1通过激活Nrf2/HO-1轴增强抗氧化酶活性，抑制NF-κB通路与NLRP3炎症小体激活，降低促炎细胞因子水平，减轻氧化损伤与炎症反应。SIRT1还通过调节BAX、Caspase-3与Bcl-2的表达抑制细胞凋亡，通过去乙酰化Beclin1促进自噬，并作为凋亡与自噬交叉点的关键枢纽，通过促进PGC-1α介导的线粒体生物发生与PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，同时抑制凋亡与细胞焦亡。此外，SIRT1通过维持肾小管上皮细胞的能量代谢与重吸收功能平衡、保护足细胞裂孔隔膜蛋白表达，发挥全面的肾脏保护作用。
2.2. SIRT3：线粒体功能的守护者
SIRT3作为线粒体内主要的NAD+依赖去乙酰化酶，是连接细胞能量状态与线粒体功能的中枢传感器，在维持肾脏代谢稳态中发挥不可或缺的作用。SIRT3通过多途径在RF中发挥关键保护作用：直接抑制TGF-β1与血小板反应蛋白-1（TSP-1）表达，通过与糖原合成酶激酶3β（GSK3β）协同去乙酰化β-连环蛋白促进其降解，抑制Twist与Snail1等促纤维化基因转录，阻止成纤维细胞活化与EMT；通过抑制NF-κB p65核转位减轻炎症反应，通过激活SOD2增强线粒体ROS清除，维持氧化还原稳态；通过去乙酰化CPT1A恢复其活性促进脂肪酸氧化，增强糖酵解与三羧酸循环（TCA）的偶联，维持线粒体动力学平衡与自噬流，对抗代谢重编程。SIRT3还与解偶联蛋白1（UCP1）、SUMO特异性蛋白酶1（SENP1）等形成协同调控网络，如UCP1可稳定SIRT3增强其抗氧化能力，SENP1介导的SIRT3去SUMO化构成AMPK-SENP1-SIRT3轴，拓展其功能谱。在氧化应激调控中，SIRT3通过直接去乙酰化激活SOD2及促进FoxO转录因子的去乙酰化核转位，形成抗氧化正反馈环路。在炎症调控中，SIRT3通过维持线粒体功能间接抑制NLRP3炎症小体激活，减少促炎细胞因子释放，并参与细胞间通讯调控，如巨噬细胞外泌体miR-195a-5p可通过靶向抑制SIRT3加剧肾小管上皮细胞线粒体功能障碍。在能量代谢与线粒体质量控制中，SIRT3通过去乙酰化调控多种代谢酶与转录因子，维持丙酮酸转运与线粒体膜电位，减少ROS生成，增强ATP合成，保护足细胞与肾小管上皮细胞功能。
2.3. SIRT6：肾脏保护的核内调控枢纽
SIRT6作为关键的核内NAD+依赖去乙酰化酶，通过其独特的酶活性与多靶点调控能力在肾脏保护中发挥核心作用，构建包含抗炎、抗纤维化、足细胞保护与细胞死亡调控的多维防御网络。在抗纤维化与抗炎调控中，SIRT6通过促进TGF-β1蛋白降解并抑制Smad3核转位双重抑制TGF-β/Smad通路，通过抑制TLR4/NF-κB通路下调炎性细胞因子，通过激活NRF2/HO-1轴增强细胞抗氧化能力，保护线粒体功能。SIRT6的活性受上游精细调控，如GSK-3β可通过磷酸化增强其稳定性，环状RNA circ-ITCH可通过吸附miR-33a-5p上调其表达。在足细胞保护中，SIRT6通过激活PI3K/AKT通路稳定细胞骨架，增强ABCG1介导的胆固醇外流减少脂质沉积，维持线粒体心磷脂稳态，抑制β-连环蛋白/Snail1/Twist轴阻断肾素-血管紧张素系统激活，从而维持足细胞特异性蛋白表达。在细胞死亡调控中，SIRT6通过上调BAP1激活xCT系统、增强Nrf2/GPX4信号抑制铁死亡，通过抑制缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）减少ROS水平减轻细胞焦亡，通过抑制ROCK1/Drp1轴防止过度线粒体分裂、恢复自噬流清除受损细胞器，建立全面的线粒体质量控制体系。
2.4. 其他Sirtuins成员
SIRT2在肾脏中的作用具有高度情境依赖性，可作为分子开关通过去乙酰化不同底物精细调控炎症、细胞死亡与纤维化过程，通过去乙酰化Smad2/3抑制TGF-β/Smad通路发挥抗纤维化作用，同时稳定葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）等代谢酶支持透明细胞肾细胞癌的代谢需求。SIRT4在肾缺血再灌注损伤中通过促进自噬减轻损伤，在肾纤维化中通过核转位去乙酰化剪接因子U2AF2促进CCN2表达加重纤维化，而在糖尿病肾病中通过抑制NF-κB/NLRP3炎症通路减轻足细胞焦亡。SIRT5通过其去琥珀酰化酶活性在肾脏病理中发挥重要作用，在透明细胞肾细胞癌中通过去琥珀酰化PDHA1抑制Warburg效应，在糖尿病肾病中呈细胞类型特异性作用——在系膜细胞中通过去琥珀酰化p53促进增殖与ECM积累，在足细胞中通过去琥珀酰化NEK7抑制NLRP3炎症小体发挥保护作用，在脓毒症相关急性肾损伤中通过调控线粒体裂变蛋白维持线粒体稳态。SIRT7的功能同样复杂且具情境依赖性，在急性肾损伤与糖尿病肾病中通过调控NF-κB、EndMT与铁死亡参与炎症、纤维化与代谢记忆，在透明细胞肾细胞癌中高表达提示潜在致癌作用，并参与肾小管上皮细胞的酸碱平衡调控。
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Sirtuins家族与肾脏纤维化的病理机制
3.1. TGF-β/Smad信号通路
TGF-β/Smads信号通路是RF最核心的驱动通路，Sirtuins家族通过多种机制精细调控该通路的多个方面，形成多靶点、交叉通路的抗纤维化网络。一方面通过直接去乙酰化Smad蛋白实现调控：SIRT1特异性结合并催化Smad3去乙酰化，显著抑制其磷酸化、核转位与DNA结合能力，有效抑制胶原蛋白I、α-SMA与纤连蛋白等纤维化相关基因转录；SIRT2直接结合Smad2并在赖氨酸451位点去乙酰化，促进其泛素-蛋白酶体降解，减少核内Smad2池，同时在TGF-β刺激下去乙酰化Smad3赖氨酸341与378位点，有效抑制其转录活性；SIRT6直接与Smad3相互作用，通过去乙酰化抑制其核定位与转录功能，该过程受FoxO3a转录因子上游调控，形成FoxO3a-SIRT6-Smad3调控轴。另一方面通过调控TGF-β1的生成、激活与降解实现调控：SIRT3显著下调TGF-β1与TSP-1的表达水平，丹参酮IIA的TGF-β1抑制作用在SIRT3沉默后完全消失；SIRT6激活增强TGF-β1的降解，减少可用于信号启动的配体量，从源头抑制通路激活。
3.2. AMPK及相关能量代谢通路
腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）作为细胞能量状态的中枢传感器，在维持肾脏代谢稳态中发挥关键作用，其失调与RF的发生发展密切相关。AMPK通过整合脂质、葡萄糖与线粒体代谢，协同调控自噬、炎症与氧化应激等过程参与肾脏保护，且与Sirtuins家族（尤其是SIRT1与SIRT3）形成精密调控网络。在能量代谢重编程调控中，RF常伴随显著的代谢重编程，表现为肾小管上皮细胞从高效的脂肪酸氧化（FAO）向糖酵解依赖转变，AMPK激活可逆转这一有害转变，通过磷酸化上调PGC-1α与CPT1A促进FAO，减轻脂质沉积与脂毒性，改善线粒体功能并抑制内质网应激与氧化损伤。SIRT1作为能量敏感去乙酰化酶，与AMPK形成紧密交织的正反馈环路：AMPK通过升高细胞内NAD+水平激活SIRT1，而SIRT1可去乙酰化增强上游激酶LKB1的活性，进一步促进AMPK磷酸化，建立能量调控的正反馈循环，该AMPK-SIRT1轴可协同激活下游PGC-1α，协调线粒体生物发生、抗氧化反应与脂质代谢，显著延缓纤维化进展。在抗炎与抗氧化调控中，AMPK与SIRT1协同调控NF-κB与NLRP3炎症小体的活性，抑制促炎细胞因子释放，间接减少EMT与ECM沉积；SIRT1通过去乙酰化激活FoxO与Nrf2转录因子增强抗氧化酶表达，SIRT3通过调控SOD2活性降低ROS与线粒体ROS水平，共同减轻肾脏氧化损伤。在自噬与细胞存活协调中，SIRT1作为AMPK的上游调控因子，通过LKB1去乙酰化促进AMPK激活，增强肾小管上皮细胞自噬活性，促进受损细胞器与异常蛋白聚集体清除，抑制EMT与ECM积累；SIRT3作为主要的线粒体去乙酰化酶，受AMPK功能调控，AMPK激动剂可促进SENP1介导的SIRT3去SUMO化激活其去乙酰化酶活性，减少SOD2乙酰化，增强抗氧化能力，减少线粒体ROS生成，恢复ATP水平，改善线粒体形态并抑制凋亡。此外，AMPK-SIRT信号轴还在整合代谢与免疫调控中发挥重要作用，通过下调NF-κB活性与M1巨噬细胞极化，减轻肾脏炎症并改善尿酸代谢。
3.3. β-连环蛋白及相关表观遗传调控通路
Wnt/β-连环蛋白信号通路是驱动RF的另一关键通路，Sirtuins通过多种表观遗传机制多层次调控该通路活性，在RF中发挥关键保护作用。SIRT6通过直接去乙酰化抑制β-连环蛋白的转录活性，同时调控TGF-β1/Smad信号通路，形成双重抗纤维化机制，其稳定性受GSK-3β介导的丝氨酸326磷酸化调控，非磷酸化S326A突变体丧失抗纤维化能力并无法抑制β-连环蛋白激活；SIRT6还可被招募至β-连环蛋白靶基因的启动子区域，通过去乙酰化组蛋白H3K56表观沉默PAI-1与Snail1等纤维化相关基因转录。SIRT6通过去乙酰化高迁移率族蛋白B1（HMGB1）抑制其从核内向胞质转位，通过核滞留HMGB1有效阻断下游信号激活，抑制成骨基因与纤维化基因表达，改善血管钙化与RF。SIRT1缺陷可导致内皮细胞分泌Dickkopf-3（DKK3）增加，DKK3通过拮抗内源性抑制剂DKK1增强Wnt/β-连环蛋白信号，促进成纤维细胞活化与EndMT，六味地黄丸可通过上调SIRT1表达抑制该通路减轻RF。SIRT3直接催化β-连环蛋白赖氨酸49位点的去乙酰化，显著增强其与泛素化系统的亲和力，加速其通过泛素-蛋白酶体途径降解，降低细胞内活性β-连环蛋白水平，直接抑制Twist、Snail1、MMP-7与PAI-1等下游促纤维化基因转录，猪苓酸A可通过上调SIRT3表达恢复β-连环蛋白降解，显著减轻成纤维细胞活化与间质纤维化。
3.4. FoxO信号通路
FoxO转录因子家族在细胞应激反应、代谢调控与寿命延长中发挥关键作用，Sirtuins家族通过调控FoxO转录因子影响RF的起始与进展，在不同实验模型中表现出抗纤维化、抗氧化、调控自噬与脂质代谢的多面保护作用。在对抗氧化应激与纤维化方面，Sirtuins通过去乙酰化激活FoxO转录因子，增强抗氧化防御系统，SIRT1激活上调MnSOD等抗氧化酶表达，促进ROS清除，木犀草素与白藜芦醇等SIRT1激动剂可通过该机制显著降低纤维化标志物表达并改善肾功能；SIRT3通过激活FoxO3a增强过氧化氢酶表达，抑制EMT过程，大黄素可通过SIRT3-FoxO3a通路减轻氧化应激与纤维化。在激活细胞自噬方面，SIRT1通过调控FoxO1与FoxO3a诱导自噬，在心力衰竭与糖尿病肾病相关的RF模型中，SIRT1过表达可恢复FoxO蛋白功能，增强LC3与Beclin1等自噬相关蛋白表达，抑制EMT与胶原沉积，雷帕霉素诱导的自噬可逆转SIRT1敲低所致的纤维化表型。在调控TGF-β信号通路方面，SIRT6作为FoxO3a在TGF-β信号调控中的下游效应因子，被FoxO3a激活后直接与Smad3相互作用，通过去乙酰化抑制其核转位与转录活性，阻断TGF-β通路驱动的EMT与纤维化进程；SIRT1还可直接去乙酰化FoxO1，抑制其转录活性，减少TGF-β与CTGF等关键促纤维化因子的产生。在调控脂质代谢方面，SIRT1通过去乙酰化FoxO1调控脂质代谢稳态，纯化茶多糖可通过AMPK-SIRT1-FoxO1轴促进FoxO1去乙酰化，抑制关键脂肪生成因子SREBP-1与FAS表达，增强脂解酶HSL与ATGL活性，减少肾小管脂质沉积，延缓纤维化进展。
3.5. 其他信号通路
Sirtuins家族还通过对HIF-1α、p53与NF-κB p65等其他关键信号通路的调控，在RF中发挥核心保护作用。在HIF-1α信号通路中，SIRT1通过上调其表达与酶活性，增强HIF-1α的去乙酰化，去乙酰化的HIF-1α核转位能力减弱、稳定性降低、转录活性显著抑制，从而减少下游多种促纤维化因子的表达，抑制ECM过度积累，减少纤连蛋白、胶原蛋白I与IV的合成，延缓EMT进程，并减弱其与炎症细胞因子IL-16启动子的结合亲和力，减轻局部肾脏炎症，调节凋亡信号，保护肾小管上皮细胞免受高糖与晚期糖基化终产物诱导的损伤。在p53信号通路中，Sirtuins家族通过精确调控p53蛋白发挥关键作用，Sirtuins活性降低或表达缺陷导致p53乙酰化水平升高，进而激活其转录功能，通过调控Bax/Bcl-2比值促进凋亡、上调铁代谢蛋白导致铁过载与铁死亡、诱导炎症与氧化应激因子释放、促进EndMT转化与衰老
