综述：核小体组装蛋白1类似物1：从组蛋白伴侣到疾病调节因子

王浩书|刘汉宇|丁家豪|王梦佳|于彤|单红丽

上海工程技术大学化学与化学工程学院前沿医学技术研究所，心血管非编码RNA药物研发前沿科学研究中心，中国上海201620

摘要

核小体组装蛋白1样1（NAP1L1）是NAP1家族的典型成员，它通过调控染色质结构和核小体动态来影响细胞周期进程、发育和增殖。NAP1L1主要在活跃生长的细胞中表达，其失调与多种疾病的发生密切相关，包括神经发育障碍、心血管疾病和癌症。最新研究表明，NAP1L1可以通过调节cGAS-STING、PI3K/AKT和WNT等经典信号通路来影响疾病进展，凸显了其在细胞信号网络中的复杂作用。在本综述中，我们系统总结了NAP1L1的发现、结构特征及其多方面的生物学功能，特别关注其在癌症和心血管疾病中的致病作用。我们结合计算生物学方法与结构和药理学证据，评估了其作为药物靶点的潜力，识别出可结合的配体位点，并预测了其与已知生物活性化合物的相互作用。这些发现使NAP1L1成为染色质可塑性和信号转导交叉领域中的一个有前景的药物靶点，为未来的临床策略提供了信息和进展

引言

核小体组装蛋白1（NAP1）家族最初被鉴定为能够组装核小体的蛋白质家族。NAP1家族具有高度保守的氨基酸序列，在不同物种中广泛表达，其表达水平因器官和细胞环境而异。从非洲爪蟾到人类，逐渐发现了具有类似核小体组装活性的同源蛋白，共同构成了NAP1蛋白家族[1]。

在克隆人类T细胞cDNA的过程中，发现了一种与NAP1具有高度氨基酸序列相似性的蛋白质。这种蛋白质最初被命名为人类NAP相关蛋白（hNRP），随后被归类为NAP1家族，正式名称为NAP1L1[2]。人类NAP1L1由391个氨基酸残基组成，具有碱性的N端结构域和酸性的C端结构域。在高度保守的NAP1结构域两侧分别是核输出信号（NES）和核定位信号（NLS）区域[3]。NAP1L1主要存在于细胞质中，并与其他蛋白质共同调节多种信号通路。一小部分NAP1L1存在于细胞核中，通过与转录因子的结合来调节转录[4]。其独特的结构特征和翻译后修饰使NAP1L1能够在细胞质和细胞核之间穿梭，从而持续发挥其功能[5]。

NAP1L1是一种组蛋白伴侣和染色质组装因子，在染色质重塑的整个过程中发挥作用，包括DNA复制、组蛋白结合和核小体组装[6]、[7]。除了目前已知的功能外，NAP1L1还可能具有其他尚未被识别和研究的角色。例如，NAP1L1可以与其他蛋白质结合形成复合物，作为辅因子增强这些蛋白质的功能[8]、[9]。肿瘤细胞中NAP1L1的异常表达会通过影响基因转录来促进肿瘤增殖。在心血管疾病中，NAP1L1可以通过调节心肌细胞的修复和心肌纤维细胞的增殖来影响心脏功能[10]。对NAP1L1的研究揭示了其在多种疾病中的潜在作用，表明它可能是未来治疗策略的关键靶点。有必要进一步探索NAP1L1的新功能及其在疾病中的作用。

鉴于NAP1L1在多种人类疾病中的作用，它已成为一个有前景的生物标志物和治疗靶点。它通过多种机制促进疾病进展，包括调节信号转导、促进细胞增殖和干扰翻译后修饰过程。因此，阐明NAP1L1调控的分子机制对于理解其生物学功能至关重要。本综述总结了关于NAP1L1的发现、结构特征、生物学作用及其与疾病相关的分子机制的当前研究。此外，我们利用分子对接技术预测了NAP1L1上的潜在结合位点，并评估了其与FDA批准药物的相互作用可能性。全面了解NAP1L1的多方面调控作用不仅有助于深入理解细胞信号传导和疾病发病机制，还能为新型精准医疗策略和靶向治疗的发展提供信息

章节摘录

NAP1L1的发现

NAP1蛋白最初在1978年被鉴定为一种在非洲爪蟾卵细胞中促进染色质组装的组蛋白结合因子[11]、[12]，随后在非洲爪蟾卵母细胞中被发现[13]。1983年，Ishimi报告在人类HeLa细胞和小鼠FM3A细胞中也存在NAP1蛋白[14]。在HeLa细胞的细胞核中，NAP1蛋白首次被纯化并鉴定为组蛋白伴侣[15]。后续研究在酵母[16]、大豆[17]和果蝇[18]中也发现了NAP1

NAP1L1的结构

NAP1L1蛋白由12q21.1染色体上的基因编码，在人类组织和细胞系中普遍表达。结构上，NAP1L1是一种酸性的391个氨基酸的多肽（预测等电点约为4.0），其特征是具有一个延长的N端结构域和一个高度酸性的C端区域，这两个区域分别位于高度保守的NAP结构域两侧（图2A）[24]。作为进化上保守的NAP1家族的成员，NAP1L1包含两个功能不同的结构域

NAP1L1的功能

NAP1蛋白家族最初被鉴定为组蛋白伴侣和染色质组装因子，现已成为多种基本生物过程中的核心参与者。作为进化上保守的蛋白质，NAP1L1在调控染色质动态中起关键作用，这是从基因表达调控到DNA损伤响应等基本细胞活动的关键决定因素。除了其在核小体组装和组蛋白运输中的典型作用外，NAP1L1还

NAP1L1在人类健康和疾病中的作用

最新研究表明，NAP1L1在多种组织器官中异常表达，并影响人类疾病的进展。有证据表明，NAP1L1在人类疾病发病机制中的分子机制复杂，受多种因素调控，同时调节广泛的下游靶点，并影响多种信号通路。本节系统概述了NAP1L1在各种常见疾病中的功能作用（表2）。

NAP1L1作为人类疾病治疗靶点的前景

NAP1L1的生理功能及其在疾病中的意义已有充分记录，显示出其作为治疗靶点的巨大潜力。NAP1L1受众多上游因素的调控（图8）。在转录和翻译过程中，NAP1L1受到特定miRNA[75]、[93]、[98]、lncRNA[76]和circRNA[77]的影响，导致蛋白质表达异常，从而影响疾病的发展。同时，NAP1L1还受到其他蛋白质[70]、[73]的影响

结论与未来展望

NAP1L1是一种进化上保守的酸性组蛋白伴侣，参与核小体组装和染色质调控。通过促进H2A-H2B的运输和沉积，它调节关键的DNA模板过程，从而影响细胞周期进程。NAP1L1还与疾病相关通路相关，调节多种细胞结局。在癌症和心血管疾病中，NAP1L1的过表达会促进肿瘤进展、心脏肥大和纤维化。

CRediT作者贡献声明

王浩书：撰写——综述与编辑、原始草稿撰写、数据可视化、软件使用、实验设计。刘汉宇：撰写——综述与编辑、原始草稿撰写、实验设计。丁家豪：撰写——综述与编辑。王梦佳：撰写——综述与编辑、数据可视化。于彤：撰写——综述与编辑、数据可视化、结果验证、监督。单红丽：撰写——综述与编辑、结果验证、监督、资金筹集。

利益冲突声明

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