众所周知，全身麻醉药能够调节五聚体配体门控离子通道（pLGICs），包括GABAA、甘氨酸、血清素和谷氨酸受体等。细菌（Gloeobacter）中的GLIC离子通道能够捕捉到麻醉药的作用机制，并在其不同的功能构象下提供高分辨率的结构，从而能够在分子层面明确状态依赖性的结合机制并对其别构效应进行量化。本研究利用分子动力学、元动力学和自由能模拟方法，计算了丙泊酚与开放态和关闭态离子通道结合时的自由能变化。研究发现，在孔道内部以及跨膜结构亚基之间存在不同的结合位点；这些位点在开放态和关闭态下的位置和自由能有所不同。每个跨膜位点都分为两个相邻的位点，其中一些残基与X射线晶体学结果一致，而另一些残基则表现出强烈的相互作用，为后续实验验证提供了依据。研究揭示了开放态和关闭态下亚基内部、亚基之间以及孔道内部位点之间的相互作用途径。丙泊酚与相邻亚基的多次结合会改变结合表面的性质，并在关闭态下形成第三个亚基间结合位点。计算得到的自由能变化结果与之前的研究结果一致，即麻醉药通过竞争性结合位点来实现对离子通道的抑制或增强作用。丙泊酚通过结合孔道导致孔道阻塞，同时引起孔道形状和大小的微小变化，尤其是在结合时会使孔道趋于关闭。实验表明，丙泊酚与亚基内部位点的结合在热力学上更有利于通道处于开放状态，这也与增强效应的实验结果一致。对于亚基间位点的结合计算显示，其各个组成部分的作用效果互相抵消，导致平衡状态没有明显的净变化。这些发现为丙泊酚的作用机制提供了分子层面的解释，这些机制很可能也适用于其他类型的pLGICs，有助于未来开发安全性更高的新型麻醉药物。
