阿诺德·埃斯皮德（Arnaud Espied）、贾米拉·阿兹鲁（Djamila Azrou）、亚历山大·朱罗维奇（Alexandre Djurovic）、雷吉斯·吉约（Régis Guillot）、奥雷利安·阿利克斯（Aurélien Alix）、文森特·甘东（Vincent Gandon）、克里斯托夫·布尔（Christophe Bour）
法国奥赛分子化学与材料研究所（ICMMO），CNRS UMR 8182，巴黎-萨克雷大学（Université Paris-Saclay），奥赛
一种高效且多用途的串联羰基-烯烃复分解/Friedel-Crafts型偶联反应，在阳离子镓(III)配合物[IPr·GaCl2][SbF6]的催化下，能够快速且模块化地制备环戊烯。这一一步法协议将烯酮和活化醇转化为含有四取代C=C键的碳环化合物，产率根据从一级或二级醇生成的亲电试剂的电子性质不同而介于21%到68%之间。通过改变碳环核心的取代基，可以通过简洁的步骤从易获得的前体制备出多种功能化的环系。
**引言**
开发高效的碳-碳键形成方法一直是有机合成领域的长期目标，因为这样的转化可以直接获得结构多样的生物活性骨架和有价值的分子构建块[1, 2]。在实现这一目标的最有力策略中，烯烃复分解（OM）因其广泛的合成应用而脱颖而出，包括交叉复分解、环闭合复分解、环打开复分解以及复分解聚合[3]。尽管其应用非常广泛，但传统的烯烃复分解通常依赖于贵金属催化剂，尤其是基于钌的配合物，这促使人们寻找基于地球上丰富元素的互补且更可持续的键形成策略[4, 5]。
在这种背景下，羰基-烯烃复分解（COM），也称为羰基-烯烃复分解，作为一种在路易斯酸或布伦斯特酸催化下，以及有机催化条件下实现烯烃与羰基化合物之间C-C键形成的方法应运而生（图1a）[6]。在过去十年中，人们在催化分子内COM过程的发展方面取得了显著进展，包括基于金属衍生的路易斯酸（例如FeCl3[7, 8]、AuCl3[9, 10]和异双金属“超亲电试剂”[10]）的系统，以及作为持久碳正离子的有机路易斯酸[11]和碘鎓催化[12, 13]，以及在高度离子化介质中运行的强布伦斯特酸系统[14]。尽管这些研究已经确立了COM作为一种有价值的环化方法，但将其整合到进一步利用新形成的烯烃生成更多分子复杂性的串联过程中仍然相对不足。
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**1. 串联羰基-烯烃复分解**
与此同时，分子间的脱水型Friedel-Crafts反应已成为从活化醇衍生物制备C-C键的多功能平台。在这些过程中，脱水生成的可被多种π-亲核试剂捕获的阳离子中间体，包括芳烃[15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23]、炔烃[24, 25]和烯烃[26, 27, 28]，从而实现快速的分子多样化（图1c）。尽管这种化学方法具有广泛的应用性，但它与COM催化的结合基本上尚未被探索。特别是，如果将COM不仅仅作为环化事件，而是作为后续亲电脱水C-C键形成步骤的烯烃生成触发器，将提供一种概念上不同的骨架构建策略。
由于我们对镓催化转化的兴趣[29, 30, 31]，我们最近证明了阳离子镓配合物[IPr·GaCl2][SbF6]（IPr = 1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基）[32]能够有效地促进串联COM/转移氢化序列。这证明了镓催化的COM与下游功能化过程的兼容性[33, 34]。
基于这些发现，我们探讨了COM是否可以用来生成在相同催化条件下能够立即进行亲电功能化的烯烃。在此，我们报告了一种镓催化的串联序列，该序列结合了环化COM和随后的脱水C-C键形成步骤（图1d）。这一策略利用了原位生成的环戊烯中间体的反应性，在单次操作中引入额外的碳取代基，从而从简单的前体快速制备出功能化的环戊烯。
**结果与讨论**
基于文献中报道的先例以及我们小组之前的研究[18]，我们将注意力转向使用苯肼衍生物作为亲电试剂。初步研究使用苯肼作为模型亲电试剂和带有二甲基取代烯烃末端的β-酮酯1a作为参考COM底物。我们最初试图将针对氢化COM优化的条件[15]直接应用于这种串联COM/脱氢偶联序列（图2）。然而，在这些条件下（[IPr·GaCl2][SbF6]（5 mol%），苯肼（1.1当量）在1,2-二氯乙烷（1,2-DCE）中于80°C下反应4小时，反应表现出不希望的副反应。虽然观察到了脱氢偶联过程，但它发生在COM步骤之前，主要导致意外生成的偶联产物4a（产率64%），这是由于苯肼阳离子与底物的直接反应随后发生了分子内的Friedel-Crafts型反应（图2，方程式1）。这一结果与苯基碳正离子在强酸性条件下容易发生过早脱氢偶联的已知倾向一致[35, 36]。
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**2. 开创性工作。**
为了解决这个问题，我们接下来考虑了分步反应设计。一个初步的两步实验以41%的产率获得了所需产物3a，证实了在COM步骤之后逐步生成亲电试剂并执行该过程可以实现串联转化（图2，方程式2）。然而，少量COM衍生的副产物5a的形成表明苯肼在反应条件下发生了部分分解。受到我们小组早期工作的启发，这些工作表明使用[IPr·GaCl2][SbF6]可以在室温下实现分子内COM[34]，我们尝试在更温和的条件下进行整个串联序列（图2，方程式3）。这种方法被证明是次优的，由于COM中间体5a的转化不完全（27%）以及形成了稳定的醚副产物6a，后者是由苯基碳正离子的亲核捕获引起的。这种醚的形成在路易斯酸或布伦斯特酸条件下已有先例，并且已知只有在高温下才是可逆的，这表明它在偶联步骤中可能作为惰性中间体参与[37, 38]。
基于这些观察，我们设计了一个逐步的操作方案，其中每个基本转化都可以独立优化。具体来说，首先在室温下进行COM步骤，然后加入苯肼并加热以促进有效的脱氢偶联，同时防止醚中间体的积累。确定这一策略是获得所需产物3a的最可靠途径后，我们系统地优化了反应参数，包括催化剂、溶剂和温度（表1）。
**表1. 羰基-烯烃复分解/脱氢偶联串联反应的优化研究。**
**条件：**
a. [IPr·GaCl2][SbF6]（5 mol%），1,2-DCE，80°C，25 mmol
b. [FeCl2][SbF6]（5 mol%），1,2-DCE，80°C，25 mmol
c. [AlCl2][SbF6]（5 mol%），1,2-DCE，80°C，25 mmol
d. [FeCl3]（5 mol%），1,2-DCE，80°C，22 mmol
e. [InCl3]（5 mol%），1,2-DCE，80°C，20 mmol
f. [AgSbF6]（5 mol%），1,2-DCE，80°C，20 mmol
**结果：**
a. 产率由1H NMR相对于2a的摩尔量确定。
为了规避这个问题，我们接下来考虑了分步反应设计。一个初步的两步实验以41%的产率获得了所需产物3a，证实了在COM步骤之后逐步生成亲电试剂可以实现串联转化（图2，方程式2）。然而，少量COM衍生的副产物5a的形成表明苯肼在反应条件下发生了部分分解。受到我们小组早期工作的启发，这些工作表明使用[IPr·GaCl2][SbF6]可以在室温下实现分子内COM[34]，我们尝试在更温和的条件下进行整个串联序列（图2，方程式3）。这种方法被证明是次优的，由于COM中间体5a的转化不完全（27%）以及形成了稳定的醚副产物6a，后者是由苯基碳正离子的亲核捕获引起的。这种醚的形成在路易斯酸或布伦斯特酸条件下已有先例，并且已知只有在高温下才是可逆的，这表明它在偶联步骤中可能作为惰性中间体参与[37, 38]。
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**3. 反应的范围。**
接下来，我们评估了串联COM/脱氢偶联反应的范围。首先使用苯肼衍生物作为亲电试剂。为了简化分析，最初选择了对称的苯肼。在标准条件下，未取代的苯肼以65%的产率生成产物3a。一般来说，苯肼上存在给电子或吸电子取代基会导致效率降低：对位二甲基取代的衍生物生成3b，产率为37%；而对位二氟和對位二氯类似物分别生成3c和3d，产率为49%和31%。值得注意的是，苄基醇在优化条件下也表现出良好的活性，以30%的产率生成了所需产物3e。鉴于生成简单苯基碳正离子的难度众所周知，这一结果强调了脱氢偶联步骤对碳正离子稳定性的高度敏感性。接下来，我们研究了取代基对酮类底物芳基部分的影响。引入给电子的甲氧基导致3f的产率降低到27%，这与COM步骤效率降低一致。然而，通过调整苯肼底物，这种不利影响可以部分缓解：酮1b与对位二甲基苯肼或对位二氟苯肼的偶联分别获得了更高的产率（3g：68%；3h：61%）。虽然对位二氯苯肼仍然适用，但相应的产物3i的产率较低。总体而言，氟化和甲基化的苯肼对酮类取代基的耐受性更强，反映了烯烃亲电性和碳正离子反应性在串联过程中的微妙平衡。
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**反应的范围随后扩展到更多结构多样的底物。**
卤代芳香酮1c得到了良好的耐受性，例如氟化产物3j的产率为36%。底物1k上的大体积多芳香族取代基也被耐受，以48%的产率生成了3k，其结构通过单晶X射线衍射得到了明确确认。带有甲基取代基的底物1e也表现出反应性，以52%的产率生成了产物3l。调节苯肼的电子性质通常会导致产率降低（3m–3n分别为32%和21%），这突显了酮类芳基电子性质对COM步骤和随后偶联过程中生成的烯烃中间体亲电性的关键影响。该方法存在一些局限性。尝试制备六元环产物3o未成功，可能反映了较大环系统中烯烃反应性的降低。最后，将该方法扩展到苯基醇之外仍然具有挑战性。探索性研究表明，烯丙基、丙炔基、脂肪族三级醇和高度活化的苯基醇主要经历了非生产性的路径或竞争性分解过程。这些发现突显了在这种串联过程中稳定性和反应性之间的微妙平衡（见支持信息，第3.4节）。
**机制**
已经有许多关于COM反应的机理研究，特别是针对第13族和基于金的催化剂，尤其是Nguyen和Schindler的研究小组[10, 12, 40]。在我们之前的工作中，对由镓配合物[IPr·GaCl2][SbF6]催化的COM反应进行了密度泛函理论（DFT）研究，揭示了一种涉及镓二聚体作为催化活性前体的机理（图4a）[34]。该物种被认为通过形成桥接中间体A1来活化羰基部分，随后通过类似于铝或金催化的COM过程的逐步环化序列[9, 10]。这一途径导致生成阳离子中间体A2，后者进一步演变为氧杂环丁烷中间体A3。进一步的催化活化促进了A3的环开环，生成中间体A4，随后通过丙酮消除反应得到目标产物5a。由于这些计算是使用1,2-DCE的隐式溶剂模型进行的，因此假设这种机理在实验条件下是成立的。下载：下载高分辨率图片（71KB）下载：下载全尺寸图片4。提出的羰基-烯烃复分解/脱水偶联反应机理。关于随后的脱水偶联步骤，尽管其确切机理尚未完全阐明，但可以根据观察到的反应性和相关文献先例提出几种合理的假设（方案4b）。假设相同的镓物种或原位生成的类似酸性物种仍然起作用，苯肼2a通过羟基抽取进行初步活化会生成苯基阳离子B1，然后B1可以与目标产物5a的烯烃部分结合形成阳离子中间体B2。从这一点出发，可以设想两种途径：一种情况下，镓催化剂辅助的质子消除会导致路易斯酸物种的再生、水的生成以及3a的生成（方案4，右侧）；另一种情况下，B2的直接脱质子化也可以生成3a，使催化机制转变为布伦斯特酸催化（方案4，左侧）。在这种情况下，质子供体可能来自溶剂本身或反应过程中生成的水，从而形成一种隐性的布伦斯特酸催化途径[41, 42, 43, 44, 45, 46]。后一种途径与先前关于布伦斯特酸催化的脱水偶联反应的报告一致[21]。鉴于该系统中路易斯酸和布伦斯特酸的活化方式密切相关，以及可能存在隐性的路易斯酸或布伦斯特酸催化，目前还无法明确识别活性物种的真实性质。因此，不能排除路易斯酸和布伦斯特酸催化同时作用的可能性。结论总之，我们开发了一种新型的串联羰基-烯烃复分解/脱水偶联反应，能够以中等至良好的产率（21–68%）合成十五种产物。该转化的效率高度依赖于醇类亲电体的电子性质，而环状骨架上的取代基类型可以方便地进行调整。目前，该方法主要限于苯肼衍生的亲电体，其他类型的醇类表现出较低的反应性或存在竞争性反应途径。正在进行的研究旨在扩展这一串联反应的范围，以涵盖更广泛的醇类。支持信息更多支持信息可以在在线的支持信息部分找到。作者在支持信息中引用了额外的参考文献[3, 15]。
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