目的：系统评价与儿童生长痛（Growth Pain Disorder, GP）相关的危险因素，为其临床诊断与干预提供循证参考。
方法：从数据库建库至2025年10月，检索7个电子数据库，筛选临床研究中调查儿童GP危险因素的文献。由两名研究人员独立筛选文献、提取数据并评估研究质量。使用Review Manager (version 5.4)进行统计分析，对无法进行统计分析的研究进行描述性分析。
结果：共纳入37项研究，涉及16,086名参与者，报告了17个潜在危险因素。基于现有证据，与健康儿童相比，GP患儿血清25-羟基维生素D（25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D）浓度（SMD = −2.75, 95% CI: −3.46 to −2.04; P < 0.05）和骨密度（Z值）（MD = −0.07, 95% CI: −0.12 to −0.02; P = 0.008）更低。关节过度活动/身体活动（OR = 1.34; 95% CI: 1.14–1.58; P < 0.001）可能与GP的发生相关，且GP儿童中过度活动和关节过度活动更为普遍。遗传或家族史以及社会心理状态似乎在疾病发病中起作用。与健康儿童相比，GP患儿似乎疼痛阈值更低，压痛点更多。关于围产期因素、母乳喂养和挑食对GP影响的证据仍然有限，需要进一步研究来证明这些因素与GP的相关性。目前没有证据支持GP与同床睡眠、血管灌注模式、脂肪酸状态或快速生长之间存在关联。
结论：儿童GP受多种因素影响，本研究为其临床诊断和治疗提供了有价值的参考。然而，由于纳入研究的异质性和样本量，结果应谨慎解读。需要更多高质量的前瞻性研究来进一步加强我们对影响儿童GP因素的理解。
系统评价注册号：PROSPERO CRD420251150931。
1. 引言
生长痛（Growth Pain Disorder, GP）被认为是儿童复发性肌肉骨骼疼痛最常见的原因之一。尽管被认为是良性的，GP会给父母带来相当大的焦虑，并对儿科人群产生重大影响。世界卫生组织的国际疾病分类（ICD）在第十版（ICD-10）中未将其列为独立实体，而在第十一版（ICD-11）中正式将其归为独立的疾病（SE32）。GP的诊断多采用1986年Peterson提出的诊断标准。其核心临床表现包括间歇性不适（每周1-2次，极少每日发生），发作间期完全缓解，每次发作持续30分钟至2小时，主要位于大腿前部、膝盖后部或小腿，通常双侧肢体受累，始于傍晚或夜间。GP的报告患病率在2.6%至36.9%之间，因年龄、样本量、国家、环境和定义而异。尽管GP是儿科临床实践中最常见的病症之一，但其危险因素和潜在病因仍存在显著认知空白。解剖学观点认为与下肢姿势有关；有学者认为与骨代谢和骨密度水平有关；另有学者认为与疼痛阈值、活动强度和家族遗传等因素有关。尽管GP通常预后良好，但反复发作的疼痛会显著影响部分儿童的生活质量。当前管理主要包括发作期间的安抚、局部按摩以及对症镇痛，但干预策略仍存争议，且缺乏强有力的临床试验证据。本研究的目的是系统总结关于GP危险因素的原始研究，进行定量和定性分析，为其临床诊断和干预提供循证参考。
2. 材料与方法
本研究方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册（CRD420251150931）。本系统评价严格按照系统评价和Meta分析首选报告项目（PRISMA）指南进行，并遵循医学综述的标准方法论和写作原则。
2.1 检索策略
从数据库建库至2025年10月，对7个电子数据库（3个英文，4个中文）进行系统文献检索。检索策略基于受控词汇术语，并使用“或”连接，同时手动筛选所获文章的参考文献。
2.2 纳入与排除标准
纳入标准：（a）人群：诊断为GP的儿童，符合Petersen标准（间歇性双侧下肢疼痛，通常发生于傍晚或夜间，主要位于大腿前部、膝盖后部或小腿，且为自限性）。（b）研究设计：临床研究，包括随机和非随机、病例对照、队列、横断面和病例系列研究，报告有关病因、危险因素和影响因素临床结果的研究。（c）结局指标：维生素D浓度、血清25(OH)D水平、身体锻炼/关节活动度、疼痛阈值等。（d）语言：中文或英文。
排除标准：有外伤史或其他病症（如下肢损伤、感染、贫血、缺钙、骨肿瘤）的病例；无相关结局的研究；动物研究；综述文章；无法获取全文的文章；会议文献。
2.3 数据提取
两名评审员使用预先设计的数据提取表独立提取数据。提取内容包括作者、发表年份、国家、样本量、基线临床特征、研究类型、潜在危险因素以及符合纳入标准的结局。任何分歧通过讨论解决，若无法达成共识则由第三位评审员做出最终决定。
2.4 质量评估
两名评审员使用针对研究设计的工具独立评估偏倚风险。病例对照和队列研究的方法学质量通过纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行评估。横断面研究采用美国卫生保健研究与质量局（AHRQ）推荐的11项评估标准进行评估。随机试验使用Cochrane偏倚风险工具（RoB2）评估，非随机研究则使用非随机干预研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）评估。此外，通过Galbraith图评估异质性，并使用Stata 17.0软件通过视觉检查研究点的不对称分布来评估发表偏倚。
2.5 统计分析
使用RevMan 5.4软件进行Meta分析。二分类变量以比值比（ORs）表示，连续变量以均数差（MDs）或标准化均数差（SMDs）表示。所有效应值均提供95%置信区间（CIs）。使用卡方检验检验纳入研究的异质性。若P < 0.1 和/或 I2> 50%，则认为存在显著异质性。存在异质性时采用随机效应模型，否则使用固定效应模型。无法合并的数据进行描述性分析。若异质性显著，则进行敏感性分析以确定其来源。
3. 结果
3.1 研究筛选
共识别出1,414篇文章进行初步筛选。经过标题和摘要筛选，对81篇全文进行评估，最终有37项研究被纳入本系统评价。
3.2 纳入研究的基本特征
该系统评价共纳入37项研究，涉及16,086名参与者，发表于1997年至2025年之间。研究涵盖了7项队列研究、20项病例对照研究、7项横断面研究、1项随机对照试验和2项非随机对照试验。患者平均年龄在28项研究中报告，范围为4.4至13.6岁。平均体重在12项研究中报告，范围为18.52至38.75 kg。
3.3 纳入临床研究的偏倚风险
使用NOS评估的20项病例对照研究和7项队列研究，总分在5至8星之间，平均7星，表明文献总体质量较高。使用AHRQ评估的7项横断面研究，总分在5至9之间（平均7.3）。1项随机对照研究和2项非随机对照研究使用Cochrane手册推荐工具评估，质量均为中等。
3.4 与儿童GP相关的危险因素
纳入的37项研究分析了17个潜在危险因素，包括维生素D缺乏或25(OH)D浓度、骨代谢参数、骨强度、足部姿势、遗传或家族史、关节过度活动/身体活动、疼痛阈值、社会心理因素、快速生长、围产期危险因素、脂肪酸状态、母乳喂养、挑食、超重、体感反应、血管灌注模式和亲子同床睡眠。
3.4.1 维生素D缺乏或血清25(OH)D浓度
14项研究分析了维生素D缺乏或血清25(OH)D水平与儿童GP的相关性。其中5项研究（共840例）比较了GP儿童与对照组的血清25(OH)D水平。随机效应模型Meta分析显示，GP儿童的血清25(OH)D水平显著低于健康对照（SMD = −1.77; 95% CI: −2.98 to −0.56; P < 0.05）。其中3项使用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）的研究亚组分析结果一致（SMD = −2.75, 95% CI: −3.46 to −2.04; P < 0.05）。4项观察性研究（共356例）评估了补充维生素D对GP儿童的效果，结果显示补充维生素D可显著提高血清25(OH)D水平并显著减轻疼痛强度。另有2项病例对照研究（共129例）报告病例组的维生素D不足患病率更高或维生素D水平更低，但差异无统计学意义。一项韩国横断面研究显示GP儿童维生素D缺乏或不足的患病率为57.1%。一项巴基斯坦横断面研究报告患病率高达94%。另一项横断面研究的多因素逻辑回归分析显示，补充维生素D的GP儿童疼痛持续≥30分钟的风险较低。
3.4.2 骨代谢参数
9项研究（共1,946名儿童）检查了骨代谢参数与GP的关系。对6项研究的Meta分析显示，GP儿童与健康儿童的血钙或血磷水平无显著差异（MD = 0.01, 95% CI: −0.04 to 0.05; P = 0.76；MD = 0.01, 95% CI: −0.04 to 0.05; P = 0.73）。3项观察性研究评估了GP儿童补充维生素D后的甲状旁腺激素（PTH）水平，结果显示疼痛强度减轻的同时PTH水平也显著下降。一项病例对照研究发现，较低的血清钙、磷、I型前胶原N端前肽水平和较高的PTH水平是GP的独立诊断相关因素。
3.4.3 骨强度
7项研究（共731例）分析了骨强度与儿童GP的相关性。对3项病例对照研究（共550例）的Meta分析显示，GP儿童的骨密度（Z值）低于健康对照（MD = −0.07, 95% CI: −0.12 to −0.02; P = 0.008）。一项横断面研究通过定量超声（QUS）测量，发现GP儿童的胫骨声速（SOS）显著降低，而桡骨SOS仅在GP女孩中显著降低。一项随机对照研究显示，补充碳酸钙和维生素D33个月可显著提高骨密度Z评分并减轻疼痛。两项队列研究通过QUS评估显示，补充维生素D后骨强度指标显著改善，且疼痛缓解与骨强度增加相关。
3.4.4 关节过度活动/身体活动
4项研究（共1,561名参与者）调查了身体活动或关节活动对儿童GP的影响。对2项研究的Meta分析显示，身体活动是GP的危险因素（OR = 1.34, 95% CI: 1.14–1.58; P < 0.001）。另外2项横断面研究也报告，GP儿童中活动过度或关节过度活动的比例显著高于无GP的儿童。
3.4.5 足部姿势
5项研究（共896名参与者）探讨了足部姿势与儿童GP的关系，结果不一。其中2项研究未发现足部姿势或功能健康测量与幼儿GP存在有意义关联。另一项研究发现踝关节背屈力量增加是GP亚组的预测因素。其余3项研究检查了足底矫正策略（如定制足垫、足部矫形器、三平面楔形垫）对GP儿童的效果，结果显示可显著改善疼痛程度和发生频率，并改善平衡能力，提示适当的足部矫正可能是GP常规管理的有价值的辅助手段。
3.4.6 遗传或家族史
4项研究（共1,322名参与者）探讨了遗传或家族史与儿童GP的相关性。一项病例对照研究通过多变量回归分析确定家族史是GP的危险因素（OR = 2.116, 95% CI: 1.653–2.879）。另一项病例对照研究发现GP儿童有家族史的比例远高于健康儿童（47.4% vs. 6.4%）。两项针对双胞胎的研究报告了GP存在家族遗传易感性的证据，同卵双胞胎的GP一致性高于异卵双胞胎，且患病儿童至少一方父母GP患病率高达70%。
3.4.7 疼痛阈值或体感反应
3项研究（共431例）调查了GP儿童与对照的疼痛阈值。总体而言，与健康对照相比，GP儿童的压力痛阈值显著更低，压痛点更多。具体表现在膝关节周围、股骨外侧髁、胫骨内外侧髁、髌骨中部等部位的疼痛阈值降低。一项为期5年的随访研究显示，与健康对照和已缓解的GP儿童相比，持续有GP发作的儿童仍保持显著更低的疼痛阈值。
3.4.8 社会心理因素
2项研究提及了心理因素对GP的影响。一项横断面研究的多因素逻辑回归分析显示，社交回避行为是GP疼痛持续时间≥30分钟的危险因素。另一项病例对照研究报道，GP儿童被父母评为更可能出现负面情绪和行为问题，更具攻击性、焦虑和多动。
3.4.9 其他危险因素
两项研究调查了围产期因素与GP的关联，结果显示GP严重程度与关键新生儿人体测量参数（孕龄、出生身长、出生体重、头围）存在稳健相关性。母乳喂养状态和持续时间与婴儿期GP发病显著相关，但对已确诊GP儿童的疼痛类型或频率无影响。一项病例对照研究揭示挑食是GP的危险因素。一项横断面研究报告GP组肥胖患病率显著高于对照组。此外，有三项研究分别探讨了亲子同床睡眠、血管灌注模式和脂肪酸状态与GP的关系，两项研究探讨了快速生长与GP的关系，结果均未发现支持性证据。
3.5 异质性、敏感性和偏倚分析
通过Galbraith图评估了血清25(OH)D水平研究的异质性，发现一项研究为潜在异常值。对血钙和血磷水平的分析也识别出潜在异常值。未见明显的发表偏倚。对血清25(OH)D水平、血钙和血磷水平的显著异质性（I2> 50%）进行了敏感性分析，结果显示合并效应量相对稳健，观察到的异质性可能源于研究参与者地域来源、测量方法和基线特征的差异。
4. 讨论
儿童GP受多种因素影响。当前证据表明，与健康儿童相比，GP儿童血清25(OH)D浓度和骨密度更低。补充维生素D有助于提高25(OH)D水平并减轻疼痛强度。骨代谢参数，特别是PTH水平可能在GP儿童中升高。有证据表明GP与骨强度降低相关。GP儿童的疼痛阈值更低，压痛点更多。关节过度活动/身体活动可能与GP发生相关。遗传或家族史以及社会心理状态在疾病发生中起作用。足部姿势与GP的关系结果不一，但针对性足部矫正可能有益。关于围产期因素、母乳喂养和挑食对GP影响的证据有限。目前没有证据支持GP与同床睡眠、血管灌注模式、脂肪酸状态或快速生长相关。
在定义和诊断标准方面，目前临床实践缺乏统一共识，导致过度依赖排除性诊断，主观性强。未来研究需建立整合症状、客观检查和生物标志物的标准化诊断框架。遗传和家族易感性在GP发病机制中作用突出，支持GP可能代表一种儿童期全身性、非炎症性疼痛放大综合征的假说。维生素D缺乏、骨代谢异常与GP的关联是近年研究重点，其潜在机制可能与维生素D缺乏导致PTH活性增加，刺激骨膜基质扩张，压迫骨膜感觉神经纤维有关。基于现有证据，应对GP儿童进行针对性的维生素D补充和增加日晒。身体活动和心理因素也是潜在的危险因素，应规范运动、避免长时间高强度运动，并进行个体化调整。对于存在下肢或足部姿势异常的儿童，定制足部矫正可能有助于缓解症状。
5. 优势与局限性
本Meta分析遵循了PRISMA指南，但存在局限性。首先，仅纳入中英文研究，未考虑地区和文化差异，限制了结果的普适性。其次，方法学缺陷影响了质量：多数纳入研究为观察性（中等质量），存在选择/实施偏倚风险，限制了因果推断。干预研究样本量小、随访时间短，且缺乏盲法。诊断标准和分析方法的不一致降低了研究间的可比性，引入了混杂偏倚。此外，研究人群局限于3-12岁儿童，婴幼儿和青少年数据不足。尽管如此，本研究系统总结了现有关于儿童GP危险因素的研究，为临床实践提供了有价值的参考。
6. 结论
综上所述，儿童GP是多因素疾病。本研究的发现为临床预防和管理提供了证据，建议对患病儿童进行危险因素控制。基于现有证据，未来研究应优先关注三个关键领域：建立统一的诊断标准；探索潜在的致病机制；以及开展大样本、高质量的前瞻性研究以验证危险因素并评估干预效果。这些努力将最终推动从对症治疗向精准预防和管理转变。
