综述：孤立性纤维瘤的系统治疗

孤立性纤维瘤（Solitary Fibrous Tumor, SFT）是一种极为罕见的间叶组织起源肿瘤，归类于软组织肉瘤（Soft Tissue Sarcoma, STS）。尽管历史上被认为呈惰性生物学行为，但长期随访数据显示高达50%的病例可出现复发或转移。完整手术切除是局限性病灶治疗的基石，而局部晚期或转移性SFT的管理则构成重大的临床挑战，凸显了对有效系统治疗手段的需求。抗血管生成药物已显示出令人鼓舞的疗效，尤其是在非去分化型SFT中，并日益被部分专家视为一线选择。关于化疗，传统的蒽环类药物为基础的STS方案疗效有限，当前的研究焦点正转向与烷化剂（如达卡巴嗪）及其他药物（如微管抑制剂曲贝替定）的联合应用。本综述总结了当前针对SFT的系统治疗策略，强调了抗血管生成治疗作为管理晚期疾病标准骨干方案的核心地位。同时讨论了现有关于化疗、分子靶向及免疫调节方法的数据，这些新兴选择仍需进一步验证。此外，研究人员还探讨了系统治疗排序、预测性生物标志物、处于临床评估阶段的高级治疗组合，以及潜在的未来治疗药物和靶点等不断演变的理念。

引言

孤立性纤维瘤（SFT）于1931年首次被描述，是一类罕见的间叶组织来源软组织肿瘤谱系，约占所有软组织肉瘤（STS）病例的2–3.7%。此类肿瘤通常生长缓慢，症状出现较晚。尽管曾认为大多数SFT呈惰性，且在大体全切除（Gross-Total Resection, GTR）后不会复发，但报道的局部或远处复发率差异较大，长期随访下约为10%至50%。当手术不可行时，系统治疗构成了独特的临床挑战。尽管临床经验不断增长，SFT的最佳系统管理仍不明确，特别是考虑到去分化/非去分化SFT亚型之间存在生物学差异。本综述旨在总结各SFT亚组的系统治疗选择数据，并评估针对难治性疾病的新兴治疗策略。

流行病学

SFT好发于浆膜、脑膜及深部软组织。虽然历史上与胸膜起源相关，但超过三分之二的SFT发生于胸腔外。约三分之一的患者表现为胸部肿瘤（28–30%），常见的胸外部位包括头颈部（尤其是脑膜受累，占25–27%）、腹腔内区域（18–20%）、躯干（7–10%）及四肢（8–22%）。发生于腹膜后、腹膜及纵隔的肿瘤通常比其他解剖部位的肿瘤临床病程更具侵袭性。相比之下，头颈部SFT通常表现出更惰性的行为，相较于躯干肿瘤，其至转移的时间更长。SFT在男性和女性中发生频率大致相等，可发生于任何年龄，但发病高峰在50至55岁之间。值得注意的是，近期研究表明男性性别与较短的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）及较高的转移风险相关。由于该疾病常呈缓慢生长特性，即使在初次诊断十年后，仍有高达50%的患者可能发生局部和转移性复发，这凸显了长期临床监测的重要性。

细胞遗传学和组织学分类

历史上，SFT的诊断曾面临重大挑战。然而，过去十年中，染色体内的NGFI-A结合蛋白2（NAB2）–信号转导和转录激活因子6（STAT6）基因融合的发现显著提高了诊断精度，该融合现被视为SFT的特异性标志。这种重排由12号染色体长臂的倒位引起，导致NAB2介导的对早期生长反应（EGR）基因的抑制丧失，从而促进组成性细胞增殖。NAB2–STAT6融合在SFT病例中几乎普遍存在，表明其在肿瘤发生中起基础作用，促进不受控制的细胞生长。此外，研究发现SFT中多种受体酪氨酸激酶过表达，包括血管内皮生长因子受体（Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR）1–3、血小板衍生生长因子受体（Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR）-α和-β、胰岛素样生长因子1受体（Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor, IGF-1R）、表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）、成纤维细胞生长因子受体1（Fibroblast Growth Factor Receptor 1, FGFR1）、盘状结构域受体1（Discoidin Domain Receptor 1, DDR1）和HER2。这些改变可能与下游信号级联的激活相关，促进肿瘤生长，特别是Akt-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin, mTOR）和细胞外信号调节激酶（Extracellular Signal-Regulated Kinase, ERK1/2）通路。其他遗传异常，如端粒酶逆转录酶（Telomerase Reverse Transcriptase, TERT）启动子突变和p53失调，已在部分病例中观察到，但其预后意义尚未完全阐明。

SFT分子特征的进展也推动了分类的重大变革。一个关键变化出现在2013年WHO分类中，将血管外皮细胞瘤归入SFT类别。现行的WHO系统根据SFT的生物学行为进行分型，摒弃了传统良性/恶性的二分法，后者往往无法可靠地预测临床结局。根据2020年WHO分类，SFT被认定为中间性（极少转移）或恶性，去分化SFT（Dedifferentiated SFT, DDSFT）变体属于恶性类别。后一种变体的特征是常规低级别SFT向高级别肉瘤的突然转变，并具有独特的临床病程和治疗反应。由于其独特的组织病理学和临床特征，该亚型在临床实践和临床试验中有时被作为一个独立的实体进行讨论。

预测算法

鉴于仅依靠组织学特征的预后准确性有限，临床医生越来越多地依赖综合风险评估模型来指导管理决策。因此，多变量风险分层模型得以开发以提高预后评估能力。在现有的预后框架中，Demicco模型因其简单性和可重复性，被广泛用于分层胸外SFT的转移风险。该模型纳入患者年龄、肿瘤大小和核分裂象计数，将肿瘤分为低、中、高转移风险类别。在临床常规应用中，Demicco模型提供了一个结构化框架，用于在诊断时估计转移风险，使临床医生能够调整监测计划、更准确地与患者讨论预后，并确定是否应考虑除手术外的额外治疗策略。该模型的后期版本纳入了额外的组织学标志物，如肿瘤坏死，以提高预测准确性。

其他方法，如Salas模型，考虑了解剖位置和放疗史等因素，省略了肿瘤大小，同时保留了其他组织学和临床变量。在一个更新的分层框架中，Georgiesh及其同事强调核分裂活性、坏死存在和男性性别是重要的不良预后指标。

针对胸部SFT也设计了专用的评分系统，其中一些纳入了带蒂和胸膜起源（壁层或脏层）等特征。

最后，更先进的预测模型，如Zhang等人开发的模型，纳入了核分裂计数、Ki-67⁺细胞密度、CD163⁺细胞（M2巨噬细胞标志物）密度和mTOR突变。尽管该模型显示比Demicco和Georgiesh模型表现更优，但其状态仍处于研究阶段，需要外部评估其现实可行性和有效性。

初始管理：手术和辅助治疗

SFT的管理应个体化，并由具有罕见STS专业知识的多学科肿瘤委员会讨论决定。GTR仍然是所有局限性SFT的主要治疗方式，并已证明可显著改善PFS和总生存期（Overall Survival, OS）。因此，如果患者适合肿瘤（再）切除，原发性或复发性SFT的预后可能良好。

虽然缺乏随机试验，但回顾性研究表明辅助放疗（Radiotherapy, RT）可减少局部复发。然而，其对生存结局的影响在各系列研究中并不一致，最大规模的荟萃分析发现仅存在短期获益，无10年OS改善。鉴于生存获益的差异，在临床实践中，RT通常用于手术切缘阳性、无法（再）切除或具有高危险因素的病例。支持这一做法的研究表明，辅助RT有益于接受次全切除的患者，但对实现GTR的患者无益。

尽管探索不足，但对于解剖位置具有挑战性的病例（如脊柱），已有围手术期系统干预（如化疗和抗血管生成药物）的报道。

系统治疗

尽管转移性SFT患者的生存期相对于其他转移性STS患者往往较长，但结局仍不理想。在一些队列中，转移灶切除术是唯一与生存期改善相关的变量，然而许多患者——尤其是局部不可切除或多灶性疾病患者（高达70%的患者首次转移时为多发转移）——缺乏治愈选择，面临不确定的预后。

系统化疗继续用于不可切除病例，尽管传统的STS方案（如蒽环类和异环磷酰胺为基础的联合方案）在SFT中往往疗效较差。此外，抗血管生成药物在非DDSFT中显示出显著前景，根据间接回顾性比较，其在PFS方面可能优于常规化疗，导致一些专家建议将这些药物作为一线治疗。为了更好地说明这一不断发展的格局，研究人员开发了基于当前证据的SFT简化治疗方案示意图。

早期研究中的治疗反应常采用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）进行评估；然而，特别是在酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）研究中，越来越多地转向使用Choi标准。这套标准最初是为确定胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST）对伊马替尼的反应而定义的。Choi标准能更好地反映CT扫描对比增强后肿瘤大小和密度的变化，以解释血管变化，并在多项SFT研究中比RECIST更能捕捉治疗相关变化。观察到的较高反应率被认为主要反映了血管调节而非实质性的肿瘤缩小，这是抗血管生成治疗的预期效应。对于中枢神经系统受累，一些研究使用了McDonald标准和神经肿瘤疗效评估（Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO）标准，尽管其应用仍相对少见。

抗血管生成药物

SFT是高度血管化的肿瘤，特征为血管生成相关受体（包括PDGFR和VEGFR）的过表达。一系列抗血管生成药物已被研究用于治疗，包括帕唑帕尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、阿昔替尼、索拉非尼、伊马替尼和安罗替尼。大多数这些药物具有广泛的TKI活性，根据肿瘤的个体分子谱，提供抗血管生成和潜在的直接抗肿瘤效应。此外，化疗药物替莫唑胺与靶向VEGF-A的单克隆抗体贝伐珠单抗的联合方案也已得到探索。

帕唑帕尼是一种针对VEGFR1–3、PDGFR、KIT和FGFR1–3的多靶点TKI，在临床前和临床研究中均显示出对SFT的活性。GEIS-32是首个评估帕唑帕尼对SFT患者疗效的临床试验，将患者分为“典型SFT”和“恶性SFT”队列（基于旧版WHO分类）。在“恶性SFT”队列（排除了早期入组后快速进展的DDSFT）中，35例患者按RECIST标准有2例（6%）部分缓解（Partial Response, PR），按Choi标准有18例（51%）PR，PFS为5.57个月，2年OS率为73%。在“典型SFT”队列中，31例可评估RECIST的患者中有2例（6%）PR；按Choi标准，有18例（58%）PR，PFS为9.8个月。迄今为止，帕唑帕尼仍是SFT中前瞻性II期数据最令人鼓舞的TKI之一，而其他TKI的使用主要得到较小规模回顾性或探索性系列的支持。

瑞戈非尼是一种靶向VEGFR1–3、PDGFRβ、KIT、BRAF、FGFR1的多靶点TKI，在不同类型的进展性肉瘤中显示出临床获益。在临床前研究中，与帕唑帕尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗和索拉非尼等其他抗血管生成药物相比，瑞戈非尼在DDSFT患者来源的异种移植（Patient-Derived Xenograft, PDX）模型中显示出强大的活性。一项小型探索性II期临床试验的临床数据显示，按Choi标准的客观反应率（Objective Response Rate, ORR）为37.5%，所有反应均为PR。值得注意的是，六例Choi反应中有五例发生在既往接受过抗血管生成治疗的患者中，支持了序贯或轮换使用这些药物的可能性。PFS为4.7个月，低于历史抗血管生成数据，但这可能反映了该队列的晚期和重度既往治疗史。

阿昔替尼是另一种口服多靶点TKI，靶向VEGFR 1–3、PDGFRβ和KIT，在17例患者中进行了前瞻性评估，按Choi标准有7例（41.2%）PR。与瑞戈非尼试验类似，约一半的PR发生在既往接受过抗血管生成治疗的患者中，再次表明序贯使用抗血管生成药物可能是有益的，尽管这一策略仍基于专家意见，而非随机数据支持。

舒尼替尼是一种靶向VEGFR 1–3、PDGFRβ、Fms样酪氨酸激酶3（Fms-Like Tyrosine Kinase 3, Flt3）和KIT的多靶点TKI，在小型回顾性队列和病例报告中与持久的病情稳定（Stable Disease, SD）和一些PR相关。在一个小型SFT队列中，按RECIST标准的PR率为6.5%，按Choi标准为48%。在另一项针对晚期STS的II期研究中，舒尼替尼使入组的3例SFT患者中的2例疾病得到控制，SD持续时间介于24周至>58周之间。此外，该抗血管生成药物还被探索用于包括SFT在内的STS与免疫治疗的联合。

索拉非尼是另一种广谱多靶点TKI，在法国肉瘤小组的一项亚组分析中显示出临床活性，报告的OS为19.7个月。

尽管这些药物具有活性，但预测性生物标志物的识别仍是一个持续研究的领域。在帕唑帕尼治疗的SFT患者中，高基线中性粒细胞与淋巴细胞比值和红细胞分布宽度与较差的结局相关，可能反映了全身性血液系统耗竭。此外，在单变量分析中，弥漫性p53表达与帕唑帕尼治疗的侵袭性更强的SFT表型的较差预后相关，这与在其他肉瘤中的发现相平行。此外，干扰素刺激基因15（Interferon-Stimulated Gene 15, ISG15）的过表达与评估帕唑帕尼一线治疗SFT的前瞻性试验中的较差PFS和OS显著相关。ISG15也可能代表一个有前途的治疗靶点。

最近，一项针对40例SFT患者（恶性、典型非DDSFT和DDSFT）的前瞻性研究确定了一个18个基因的表达特征，可预测帕唑帕尼的疗效。该基因集包括13个与耐药相关的基因（如CKS2、FANCA、KPNA2和CXCL14）和5个与敏感性相关的基因，为分层治疗提供了途径。此外，在非DDSFT患者中，既往接受基于多柔比星的化疗与帕唑帕尼疗效降低相关，促使建议在非DDSFT亚型中将抗血管生成治疗优先于细胞毒性化疗。这些大部分数据来自单臂研究的事后分析。因此，缺乏未接受抗血管生成治疗的对照组限制了确定观察到的生存差异是反映了抗血管生成治疗的真实预测效应，还是这些指标主要具有预后意义的能力。

总之，抗血管生成药物是作为非DDSFT治疗的中心组成部分被广泛使用。进展后序贯给予其他抗血管生成药物已显示出令人鼓舞的活性，值得考虑。正在进行的生物标志物研究有望加强患者选择，并为优化治疗排序提供依据。

化疗

主要基于回顾性数据，化疗对大多数SFT患者的疗效似乎有限，影像学稳定而非肿瘤缩小是主要的结局。蒽环类药物（如多柔比星，通过DNA嵌入和自由基生成发挥作用）是大多数STS的标准一线药物。报道的ORR通常低于20%，不同研究的中位OS在11至15个月之间。

烷化剂，包括三氮烯衍生物（如替莫唑胺和达卡巴嗪），也已在SFT中进行了评估。一项研究调查了替莫唑胺与贝伐珠单抗（一种靶向VEGF-A的单克隆抗体）在14例化疗耐药性SFT患者中的联合应用。该联合方案显示出10个月的PFS，按RECIST标准PR率为14%，76%的患者达到SD。使用Choi标准，79%达到PR。然而，这些发现应谨慎解读，因为大多数患者的SFT侵袭性较低或未知。

达卡巴嗪在临床前研究中显示出优于多柔比星对PDX模型的活性，并且在SFT中产生了最高的RECIST ORR：单药为38%，与多柔比星联合时为50%，尽管证据仅限于小规模系列。在DDSFT患者系列中，PFS超过6个月，显示出比非DDSFT病例更好的RECIST反应率（80%对30%）。

曲贝替定是一种影响转录和DNA修复的生物碱，已在易位驱动的STS中显示出疗效。曲贝替定在SFT中也显示出活性。DDSFT的PDX研究和回顾性数据显示ORR为7.9–9.1%，PFS为3.7–11.6个月，OS为14.3–22.3个月。

达卡巴嗪和曲贝替定的令人鼓舞的数据促成了STRADA试验的开发，这是一项比较曲贝替定与多柔比星联合达卡巴嗪的前瞻性随机II期试验。不幸的是，中期分析显示按RECIST标准的ORR为0%。在接受曲贝替定治疗的10例患者中，9例（90%）为SD，1例（10%）为疾病进展（Progressive Disease, PD）。在多柔比星联合达卡巴嗪组中，8例（80%）达到SD，2例（20%）出现PD。由于缺乏反应，非DDSFT患者的入组被停止，但由于初始样本量小（n=2）且预期该亚组疗效更高，DDSFT的入组仍在继续。

艾立布林是一种损害纺锤体形成的微管抑制剂，在临床前研究中也显示出对DDSFT PDX模型的疗效。临床上，回顾性系列报告了在SFT中的令人鼓舞的结果，并且在包括SFT患者在内的更广泛的STS研究中观察到了反应。这些发现促使启动了前瞻性“晚期孤立性纤维瘤中的艾立布林”（ERASING, NCT03840772）试验，该试验已完成入组，结果有待公布。

异环磷酰胺为基础的方案常用于STS管理，但在SFT中似乎具有最短的抗肿瘤活性持续时间。在一项回顾性系列中，与艾立布林、吉西他滨-多西他赛和帕唑帕尼等药物相比，异环磷酰胺的至下次治疗时间显著更短。目前尚不清楚在蒽环类方案中加入异环磷酰胺是否能提供生存获益，尽管有限的数据表明在PDX中具有协同作用，并且将多柔比星与异环磷酰胺联合相比单独使用多柔比星可能具有PFS获益。

目前，晚期SFT治疗尚无正式的化疗金标准。现有数据和专家意见表明，在非DDSFT中，抗血管生成治疗通常应在细胞毒性化疗之前考虑，STRADA试验的中期分析结果也强化了这一观点。当采用化疗时，蒽环类药物仍被广泛用作一线药物，而一些专家主张优先考虑达卡巴嗪而非基于多柔比星的方案。曲贝替定和异环磷酰胺通常保留用于二线及以后治疗。没有证据支持多药联合化疗具有生存获益；因此，单药方法在临床实践中仍被普遍采用。

免疫治疗

尽管免疫治疗已经彻底改变了各种恶性肿瘤的治疗格局，但其在STS中的疗效充其量仍是中等。造成这种有限反应的几个因素包括这些肿瘤的罕见性、患者人群经过大量预处理、免疫学上的“冷”肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）以及致密细胞外基质的存在。然而，在特定的肉瘤亚型中出现了免疫治疗活性的孤立信号，如腺泡状软组织肉瘤，这是唯一获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准免疫治疗的STS亚型，其ORR为37%。

在SFT中，对免疫治疗的反应仍然是轶事性的且不稳定的，迄今为止未显示出系统的获益；然而，值得注意的偶尔反应令人鼓舞，值得进一步研究。最近的一项分析显示SFT具有相对较高的中位T细胞炎性评分（T cell–Inflamed Score, TIS），提示潜在的免疫原性。然而，尽管TIS升高，同一研究报告CD8⁺T细胞水平较低，表明免疫基因表达与实际免疫细胞浸润之间存在不一致——突显了这一途径值得进一步研究。免疫治疗的临床数据仍然有限，早期试验结果基本无定论。在AcSé Pembrolizumab试验中，两名入组的SFT患者根据RECIST标准对帕博利珠单抗单药治疗的最佳反应均为PD。同样，在一个位于中枢神经系统的DDSFT小型患者队列中，三名患者中只有一例根据RANO标准达到PR。尽管如此，某些SFT患者对免疫治疗的临床反应报告表明，一部分患者可能从免疫治疗中获得有意义的获益。一例晚期SFT患者在接受31个周期的帕博利珠单抗治疗后获得了持久的接近完全缓解。该患者的肿瘤免疫组化显示程序性死亡配体1（Programmed Death Ligand 1, PD-L1）表达为5%，并携带mutL同源物1（MutL Homolog 1, MLH1）突变，这是与高肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）相关的特征，是已知的免疫治疗反应性预测因子。另一例携带DNA聚合酶ε催化亚基（DNA Polymerase Epsilon, Catalytic Subunit, POLE）和MLH1突变的复发性SFT患者在接受RT及随后的抗程序性死亡蛋白-1（Programmed