家族性地中海热（Familial Mediterranean Fever, FMF）是一种呈周期性发作模式的慢性自身炎症性疾病，但多数患者在无症状间歇期仍存在持续性亚临床炎症，可引发贫血、脾肿大、心脏疾病及主要并发症淀粉样变性。中期因子/多效生长因子（Midkine/Pleiotrophin, MDK/PTN）属于肝素结合细胞因子，在多种炎症性及恶性疾病中表达上调。本研究旨在明确MDK与PTN在慢性炎症发病机制中的作用，并探索二者作为FMF亚临床炎症新型标志物的潜力。研究人员收集30例FMF患者与30例对照者的血液样本，分别采用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）与酶联免疫吸附试验（ELISA）检测MDK与PTN的基因表达水平及蛋白浓度，同时分析不同参数间的统计学相关性，并通过生物信息学分析将MEFV基因与相关基因进行关联。结果显示，FMF患儿MDK与PTN基因表达水平均显著高于健康受试者；患者血清MDK水平较对照组升高约4倍（p < 0.001），PTN水平亦呈升高趋势但未达统计学显著性（p = 0.096）。MDK基因表达与红细胞沉降率（ESR）呈负相关，与血清MDK水平及贫血发生呈正相关。结论：本研究结果表明，中期因子可作为诊断与管理FMF全身及亚临床炎症的有效临床工具，而多效生长因子可能为急性炎症过程提供补充信息。已知：家族性地中海热是一种以反复发作全身性及急性炎症为特征的遗传性自身炎症性疾病；中期因子与多效生长因子是常与炎症反应相关的肝素结合生长因子。新增：中期因子可作为FMF患者全身及亚临床炎症阶段的可靠临床生物标志物；多效生长因子可为急性炎症过程提供补充信息。
家族性地中海热（Familial Mediterranean Fever, FMF）是主要累及地中海沿岸人群的常见自身炎症性疾病，由MEFV 基因变异导致编码的pyrin蛋白功能异常，引发炎症小体过度激活与促炎细胞因子大量释放。尽管典型发作表现为发热、浆膜炎等急性症状，但多数患者在发作间歇期仍存在亚临床炎症，长期可导致贫血、淀粉样变性等严重并发症，而现有炎症标志物对亚临床状态的监测效能有限，亟需探索新型生物标志物以提升疾病管理水平。在此背景下，研究人员针对埃及儿童FMF队列开展研究，首次系统评估了肝素结合生长因子——中期因子（Midkine, MDK）与多效生长因子（Pleiotrophin, PTN）在疾病发病机制中的作用，并验证其作为新型炎症标志物的临床价值，相关成果发表于《European Journal of Pediatrics》。
研究纳入30例处于疾病静止期的埃及FMF患儿与30例年龄、性别匹配的健康对照者。所有FMF病例均符合Tel-Hashomer诊断标准，并通过国际FMF严重程度评分系统（ISSF）评估病情。研究人员采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清MDK与PTN浓度，通过实时荧光定量PCR（qRT-PCR）分析外周血单个核细胞中二者mRNA表达水平；同时采用商业化试剂盒完成MEFV 基因13个常见变异位点检测，通过生物信息学工具分析MEFV 与MDK、PTN相关基因的功能关联及突变对蛋白稳定性的影响，最终通过统计学分析与受试者工作特征（ROC）曲线评估标志物的诊断效能。
研究结果
人口学与临床特征 ：FMF组平均年龄为10.67岁，男女比例接近1:1，33.3%有近亲婚配史，26.7%有家族史；主要临床表现为腹痛（93.3%）、发热（66.7%）与关节炎（60%），所有患者均接受秋水仙碱治疗，46.7%合并贫血与维生素D缺乏，炎症标志物血清淀粉样蛋白A（SAA）、C反应蛋白（CRP）与红细胞沉降率（ESR）均显著升高，证实静止期仍存在亚临床炎症。
MEFV 基因变异特征p =0.028）。
MDK与PTN表达差异 ：FMF患者外周血MDK与PTN mRNA表达水平分别为对照组的6.36倍与7.31倍（p 均<0.01）；血清MDK浓度较对照组升高近4倍（796.99 pg/mL vs 213.03 pg/mL，p <0.001），而PTN血清浓度虽呈升高趋势但未达统计学意义（166.5 pg/mL vs 146.63 pg/mL，p =0.096）。
相关性分析 ：MDK血清浓度与贫血发生呈正相关（R =0.386，p =0.035），与ESR呈负相关（R =−0.441，p =0.015），且其mRNA表达与蛋白水平高度一致（R =0.898，p <0.0001）；PTN mRNA表达与发热发作次数呈正相关（R =0.482，p =0.007），提示其参与急性炎症应答。
基因型分层表达 ：复合杂合与纯合MEFV 变异患者的MDK表达水平显著高于杂合变异者（p =0.028），而PTN表达无基因型差异。ROC曲线显示，血清MDK诊断FMF的曲线下面积（AUC）为0.816，最佳截断值384.5 pg/mL时灵敏度65.5%、特异性100%；MDK mRNA的AUC为0.700，同样具备良好诊断效能。
生物信息学分析 ：GeneMANIA网络显示MEFV 与MDK 、PTN 通过PSTPIP1 、NLRP3 等中间基因共享共表达与通路互作关系；蛋白稳定性预测表明M694I、M680I等5种变异增强pyrin蛋白稳定性，而P369S与A744S变异降低其稳定性。
讨论与结论
讨论部分指出，MDK作为促炎介质，其表达受核因子κB（NF-κB）通路调控，可通过招募中性粒细胞、促进IL-1β等促炎因子释放放大炎症反应，本研究首次证实其在FMF静止期仍显著升高，且与贫血、基因型严重性相关，支持其作为亚临床炎症的核心标志物；PTN则更多参与局部组织修复与急性炎症应答，血清水平未显著升高可能与其以旁分泌作用为主、入血量少有关，其mRNA表达与发热的相关性提示其反映急性炎症活动的潜力。生物信息学结果进一步从基因互作层面验证了MDK/PTN通路与MEFV 调控网络的关联性。
结论明确：中期因子（MDK）可作为FMF全身及亚临床炎症诊断与管理的可靠生物标志物，其表达水平与疾病严重度及遗传易感性密切相关；多效生长因子（PTN）则可能作为补充指标，反映发作间歇期的持续性低级别炎症与组织重塑过程。本研究首次系统揭示MDK/PTN在FMF中的作用机制与临床价值，为疾病精准诊疗提供了新的潜在靶点。
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