KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）对MEK抑制剂（MEKi）的耐药性与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号的代偿性上调相关。福替巴替尼是一种强效共价FGFR1–4抑制剂，已获批用于携带FGFR2融合的局部晚期/转移性胆管癌。研究人员开展了一项从实验室到临床的转化研究，首先在临床前层面评估福替巴替尼联合MEK抑制剂比美替尼的抗肿瘤效应，随后启动一项针对晚期癌症患者的Ⅰb期临床试验。
临床前研究中，研究人员检测了福替巴替尼±MEK抑制剂对KRAS突变NSCLC细胞系（A549、LU99）的信号通路调控及增殖影响。Ⅰb期临床试验采用“3+3”剂量递增设计，纳入标准治疗失败的晚期癌症患者，予以口服福替巴替尼每日一次（QD）联合比美替尼每日两次（BID）。研究主要终点为基于安全性确定Ⅱ期推荐剂量（RP2D），次要终点包括药代动力学特征及抗肿瘤活性。
临床前结果显示，福替巴替尼联合MEK抑制剂在KRAS突变NSCLC细胞系中表现出相加或协同抗肿瘤活性。Ⅰb期试验共入组23例患者，接受4个剂量水平的联合治疗。最常见不良事件为可逆性视网膜病变，共发生于20例患者中，其中2例为剂量限制性毒性（DLT），限制了剂量递增至福替巴替尼16 mg QD联合比美替尼15 mg BID以上的最大耐受剂量（MTD）。两药未观察到具有临床意义的药物相互作用。1例携带FGFR2融合的患者达到部分缓解。由于MTD低于比美替尼的生物学活性剂量，研究未能确定RP2D。
综上，尽管FGFR与MEK抑制在KRAS突变NSCLC细胞系中显示出相加抗肿瘤活性，但因可逆性视网膜病变导致无法确立联合用药的RP2D，剂量递增阶段结束后试验提前终止。临床试验注册号：NCT04965818，注册日期：2021年9月20日。
该研究发表于《Investigational New Drugs》，聚焦于KRAS突变肿瘤靶向治疗的耐药困境与联合策略探索。KRAS突变存在于20%–25%的白人肺腺癌患者中，尽管KRAS G12C抑制剂索托拉西布、阿达格拉西布为特定NSCLC患者带来进展，但Ⅲ期试验显示中位无进展生存期不足6个月，KRAS突变肿瘤仍存在巨大未满足临床需求。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是KRAS的核心效应通路，MEK抑制剂单药在KRAS突变NSCLC中疗效有限，其耐药机制与FGFR等通路的代偿性激活密切相关，临床前研究证实FGFR1抑制联合MEK抑制剂可阻断FRS2介导的信号反弹，增强肿瘤细胞死亡，这为福替巴替尼联合MEK抑制剂提供了明确理论基础。福替巴替尼作为不可逆FGFR1–4抑制剂，已在FGFR2融合阳性肝内胆管癌中获批，且在多瘤种中显示FGFR异常获益，因此研究人员开展本次转化研究验证该联合策略的临床价值。
研究采用的关键技术方法包括：①细胞功能实验：选用KRAS突变NSCLC细胞系A549、LU99，通过Bliss独立性模型分析福替巴替尼联合三种MEK抑制剂（曲美替尼、比美替尼、考比替尼）的生长抑制作用，采用Western blot检测信号通路蛋白磷酸化水平；②Ⅰb期临床试验：采用开放标签“3+3”剂量递增设计，纳入23例经标准治疗失败的晚期癌症患者，评估联合用药的安全性、药代动力学及初步抗肿瘤活性；③药代动力学分析：采用非房室模型分析稳态下福替巴替尼、比美替尼及其活性代谢物的血浆暴露参数，评估药物相互作用。
研究结果分为三部分：
第一部分为福替巴替尼联合MEK抑制剂对KRAS突变NSCLC细胞系的作用。研究人员发现，短期MEK抑制可完全阻断pERK，但持续7天暴露后出现pERK不完全抑制，伴随FRS2磷酸化反弹；联合福替巴替尼可剂量依赖性抑制FRS2磷酸化，阻断MEK-ERK信号再激活，在LU99细胞中表现为相加或协同抗增殖效应，在A549细胞中为相加效应，最终选择比美替尼进入临床联合方案。
第二部分为Ⅰb期临床试验结果。基线特征显示，23例患者均为多线治疗后的转移性疾病，中位既往治疗线数为4线，中位年龄60岁，78.3%患者ECOG PS为1分。安全性分析显示，起始剂量（福替巴替尼16 mg QD+比美替尼30 mg BID）下3例患者均出现1–2级视物模糊或视网膜病变，光学相干断层扫描（OCT）可见视网膜下积液，停药后症状可逆；剂量递减至福替巴替尼12 mg QD+比美替尼15 mg BID仍有50%患者出现视网膜病变；后续新增队列尝试7天比美替尼单药导入仍无法降低视网膜病变发生率，最高剂量组（福替巴替尼16 mg QD+比美替尼30 mg BID）中8/9患者出现视网膜病变，2例达到DLT标准。最终确定最大耐受剂量为福替巴替尼16 mg QD+比美替尼15 mg BID，但该剂量低于比美替尼的生物学活性剂量，故未确立Ⅱ期推荐剂量。药代动力学分析显示，两药联合时的暴露量与单药历史数据一致，无临床显著药物相互作用。
第三部分为抗肿瘤活性分析。整体客观缓解率为4.3%，仅1例携带FGFR2融合的胃食管结合部癌患者达到部分缓解，缓解持续时间4.4个月；疾病控制率39.1%，中位无进展生存期2.8个月，因疗效有限未开展预设的KRAS突变NSCLC剂量扩展队列。
讨论部分指出，本研究验证了临床前联合策略的生物学合理性，但临床转化受限于叠加性眼毒性。视网膜病变是FGFR抑制剂与MEK抑制剂的类效应，两药联合后发生率达60.9%，远高于单药历史数据（福替巴替尼单药8.1%、比美替尼联合恩考芬尼20%），其机制与MAPK通路在视网膜发育与稳态中的关键作用相关。研究局限性包括缺乏体内动物模型验证、未探索间歇给药等替代方案、剂量递增阶段未限定KRAS突变NSCLC人群。结论强调，靶向通路交叉对话虽可增强抗肿瘤效应，但可能带来不可耐受的叠加性靶器官毒性，未来联合方案设计需前瞻性纳入毒性管理策略，同时本研究结果不排除换用其他药物或调整给药模式可克服当前局限性的可能。
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