与一般人群相比，癌症患者发生静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）的风险升高4至7倍，涵盖深静脉血栓（deep vein thrombosis, DVT）与肺栓塞（pulmonary embolism, PE），主要源于恶性肿瘤及相关治疗引发的高凝状态与内皮损伤。因此，VTE是该类人群的第二大死亡原因。作为癌症相关VTE最严重的表现，PE无论单独发生还是继发于DVT，历来是临床关注的核心与研究重点，但无PE的DVT在肿瘤科实践中十分常见——事实上约30%至55%的下肢DVT为孤立性。局限于腘下静脉的DVT被称为孤立性远端DVT（isolated distal DVT, IDDVT）。IDDVT的临床意义长期存在争议，其向近端深静脉延伸及引发PE的发生率在不同研究中差异显著，至少部分归因于人群特征与管理策略的差异。早期针对无癌症或既往VTE的低风险人群的研究提示，IDDVT多为自限性疾病，栓塞与复发风险低于近端DVT；在此类人群中，维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist, VKA）与低分子肝素（low-molecular weight heparin, LMWH）抗凝治疗的VTE复发预防效果不优于安慰剂，却显著增加出血风险。然而，针对含癌症患者在内的高风险人群的近期研究挑战了这一观点，显示未治疗的IDDVT复发率可与近端DVT相当。此外，直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant, DOAC）的出现为IDDVT提供了更易使用且相较于VKA更安全的方案。基于此，2021年美国胸科医师学会与欧洲血管外科学会指南均建议，癌症相关IDDVT的治疗应与近端DVT一致，至少进行3个月抗凝，并对高血栓风险且出血风险可控的精选患者考虑延长治疗——延长抗凝的依据在于VTE复发高峰常出现在停药后。Hokusai VTE Cancer试验证实，在癌症相关VTE诊断后12个月内，依度沙班（edoxaban）在复发VTE或大出血的复合结局上不劣于达肝素（dalteparin）；该试验预设终点的亚组分析显示，依度沙班的VTE发生率数值上低于达肝素，而大出血发生率显著高于后者。随后，ONCO DVT试验专门评估了依度沙班与安慰剂在活动性癌症合并IDDVT患者中的有效性与安全性，结果显示12个月的依度沙班治疗在降低症状性复发VTE或VTE相关死亡的复合结局上优于3个月方案，且大出血增加无统计学意义。需注意，Hokusai VTE Cancer中依度沙班对照为达肝素，ONCO DVT中对照为安慰剂；前者纳入人群以PE为主（仅37%为近端和/或远端DVT），后者仅纳入IDDVT（80%无症状）；两项研究的大出血定义均采用国际血栓形成与止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis）标准。本期《Journal of Thrombosis and Thrombolysis》中，Nakamura及其同事报告了ONCO DVT的事后亚组分析，依据受累远端静脉数量将队列分为单部位与多部位IDDVT，结果显示延长依度沙班治疗的获益在单部位与多部位IDDVT中一致。该分析的合理性来自非癌症人群的证据：IDDVT的解剖分布是重要预后因素，多静脉受累、无诱因事件及年龄＞50岁与约3倍的复发风险升高相关。Nakamura团队还揭示了单部位与多部位IDDVT的患者表型差异：多部位IDDVT患者年龄更大，近6个月内确诊癌症的比例更高，体能状态更差（ECOG≥2）、血小板计数＜100,000/μL的比例更高，D-二聚体水平更高，因此可作为更高癌症负荷与血栓负荷的标志物，这与确诊时转移性癌症与VTE发生率升高的已知关联一致；此外，多部位IDDVT对应更虚弱的患者，可能功能储备更低、活动能力受限且存在癌症相关衰弱，这可能是ONCO DVT中多部位IDDVT患者更常接受减量依度沙班的原因。ONCO DVT中，大出血事件在依度沙班与安慰剂组均集中在前3个月，但也发生于试验后期；完成12个月依度沙班治疗的患者比例高于Hokusai VTE Cancer（58.7% vs 38.3%），且依度沙班组的12个月累积大出血发生率始终更高（10.3% vs 6.9%）。这些结果有明确临床启示：首先，即使将癌症患者IDDVT的抗凝时长限制为3个月，出血风险仍显著；其次——且不出意料——延长抗凝治疗需付出额外出血风险的代价。Nakamura团队的工作提示，DVT范围并非活动性癌症患者将依度沙班治疗延长超过3个月的决策依据。然而，在出血与VTE双重风险升高的背景下，诸多其他因素可指导依度沙班治疗时长的决策，包括年龄与衰弱指标、血红蛋白浓度与血小板计数、易致血栓或出血的癌症类型及治疗方案、肾功能，以及影响抗凝效应的药物相互作用。ONCO DVT的另一项亚组分析显示，无症状IDDVT患者的复发风险显著低于有症状者，因此症状存在与否可作为维持依度沙班治疗的进一步依据。综合评估所有这些因素（必要时结合专用评分工具）是实现促进DVT消退、预防复发与避免出血之间平衡的关键。该过程还需考虑癌症不同阶段血栓风险的动态变化：VTE风险在癌症确诊后、住院期间、化疗期间及转移性疾病发生时最高。近期研究显示，延长使用减量阿哌沙班（apixaban）预防癌症相关VTE复发的疗效与全量阿哌沙班相当，但临床相关出血风险更低；类似策略是否适用于依度沙班尚待验证。值得注意的是，ENGAGE AF-TIMI 48试验的预设分析指出，低剂量依度沙班方案（30 mg每日一次，可减至15 mg）的中风、系统性栓塞、大出血及死亡的复合结局发生率低于当前获批的高剂量方案（60 mg每日一次，可减至30 mg），这一结局指标对癌症患者尤为适用。综上，ONCO DVT及后续的Hokusai VTE Cancer已产生支持依度沙班用于癌症合并DVT患者的坚实证据，但在延长依度沙班治疗时仍需谨慎的个体化决策以实现风险-获益平衡。
本研究发表于《Journal of Thrombosis and Thrombolysis》，围绕癌症相关孤立性远端深静脉血栓（isolated distal deep vein thrombosis, IDDVT）的抗凝治疗策略展开深入探讨。癌症患者因高凝状态与内皮损伤，静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）发生风险较一般人群升高4至7倍，是第二大死亡原因。既往IDDVT的临床意义长期存疑，早期低风险人群研究认为其自限性强，抗凝获益有限且出血风险高；但近年高风险人群数据显示，未治疗的癌症相关IDDVT复发率可接近近端DVT，加之直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant, DOAC）的应用，使得抗凝治疗的必要性重新被审视。2021年美国胸科医师学会与欧洲血管外科学会指南已推荐癌症相关IDDVT需至少接受3个月抗凝，高血栓风险患者可延长，但延长治疗的具体获益与风险仍需更多证据支持，尤其是依度沙班（edoxaban）在IDDVT人群中的最佳疗程尚未明确。
研究人员通过开展ONCO DVT试验及其事后亚组分析，结合Hokusai VTE Cancer试验的相关数据，系统评估依度沙班治疗癌症相关IDDVT的有效性与安全性，明确延长治疗（12个月 vs 3个月）的净获益，并探索血栓范围、症状状态等因素对治疗决策的影响，最终为个体化抗凝方案提供依据。
关键技术方法：研究基于ONCO DVT试验队列，该试验为开放标签、多中心、随机临床试验，纳入活动性癌症合并IDDVT患者，随机分配至12个月或3个月依度沙班治疗组；事后亚组分析依据血栓累及的远端静脉数量分为单部位与多部位IDDVT，同时结合另一项亚组分析的无症状与有症状IDDVT分层；对照数据来自Hokusai VTE Cancer试验（依度沙班 vs 达肝素）及ONCO DVT的安慰剂组；大出血定义采用国际血栓形成与止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis）统一标准；患者表型分析涵盖人口学特征、癌症分期、体能状态（ECOG评分）、实验室指标（血小板计数、D-二聚体）等。
