综述：聚多巴胺基纳米平台的研究进展：抗氧化机制及其在氧化应激介导疾病中的应用

聚多巴胺（Polydopamine, PDA）凭借其类黑色素结构、丰富的氧化还原活性官能团和优异的生物相容性，在氧化损伤治疗中展现出独特优势。不同于传统的抗氧化分子，基于PDA的纳米平台能够通过氢原子转移（Hydrogen Atom Transfer, HAT）和电子转移（Electron Transfer, ET）机制有效清除活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS），并依靠邻苯二酚/醌基团（catechol/quinone moieties）的动态氧化还原循环实现持续的抗氧化活性。然而，目前对基于PDA的抗氧化纳米平台的系统总结仍相对有限。因此，本综述全面概述了PDA的抗氧化机制及其相关理化性质，特别强调了多种PDA基纳米平台（包括固态、介孔、中空、掺杂和包覆结构）的设计策略，以及结构特征、粒径、组成和表面电荷对其抗氧化性能的影响。此外，近期研究进展围绕核心病理挑战进行了系统分类，包括打破ROS-炎症反馈环路、克服生物递送屏障、重塑再生微环境以及调控程序性细胞死亡。

1 引言

氧化还原反应是生命过程中不可或缺的部分。活性氧（ROS）是细胞正常氧化代谢的副产物，包括超氧阴离子（O₂^·-）、羟基自由基（·OH）和过氧化氢（H₂O₂）等。生理水平的ROS是维持细胞稳态的重要信号分子，而一旦氧化还原稳态被破坏，过量的ROS积累会引发氧化应激驱动的分子损伤，加速炎症和退行性病理过程。为了调控ROS水平，生物体进化出复杂的三级抗氧化防御系统。然而，天然抗氧化酶存在稳定性差、成本高等局限，而纳米酶（nanozymes）则存在选择性、催化活性和生物相容性不足的问题。因此，开发具有高生物相容性和强抗氧化活性的生物材料具有迫切需求。聚多巴胺（PDA）是一种受贻贝粘附蛋白启发的仿生聚合物，因其优异的生物相容性、强大的表面粘附能力和丰富的活性官能团而在生物材料和生物医学领域受到广泛关注。PDA合成简便、可扩展，其结构富含胺基和邻苯二酚等活性基团，不仅赋予其强大的粘附力，使其能够稳定涂覆在各种材料表面，也使其成为表面功能化的理想平台。此外，PDA表现出良好的生物安全性，并在生物医学应用中具有内在的抗氧化活性。尽管关于纳米抗氧化剂生物医学应用的研究日益增多，但针对氧化应激介导疾病治疗的PDA基纳米平台的系统、全面概述仍有所欠缺。本综述基于PDA的物理化学特性和抗氧化机制，系统讨论了其结构优化策略、药物递送系统的构建方法以及针对特定病理障碍（如免疫调节、屏障穿透和细胞死亡调控）设计策略的应用，旨在为PDA基纳米平台的合理设计提供新见解，促进其从基础研究向临床治疗的转化。

2 抗氧化机制与理化性质

PDA是一种具有独特物理化学性质和卓越抗氧化能力的仿生聚合物，全面理解其理化特性与抗氧化机制之间的内在关系，对于合理设计和转化应用PDA基纳米平台治疗氧化应激介导疾病至关重要。

2.1 抗氧化机制

PDA的抗氧化机制具有综合性。一方面，其结构内丰富的邻苯二酚和醌单元可以直接参与自由基清除反应，从而在分子水平降低ROS浓度。另一方面，PDA可以通过调节线粒体功能、抑制金属离子催化过程等途径间接影响ROS的生成和积累。此外，氧化应激水平的波动通常会触发一系列与炎症相关信号通路的响应，PDA对ROS的调节可能进一步影响免疫反应和炎症细胞因子的表达。其抗氧化机制主要包括直接ROS清除、ROS生成的调节和氧化还原敏感免疫调节三条主要途径。

2.1.1 直接ROS清除

作为黑色素的仿生类似物，PDA富含氧化还原活性结构基序，其抗氧化活性源于邻苯二酚和邻位醌之间可逆相互转换建立的动态氧化还原网络。研究表明，在生理相关过氧自由基条件下，PDA中的邻位醌单元可通过氢过氧自由基（HO₂·）的氢原子转移（HAT）被还原为半醌或邻苯二酚物种，从而启动高效的链断裂抗氧化过程。生成的半醌自由基可以在PDA高度共轭的聚合物网络内实现电子离域，获得热力学稳定性，并形成可逆的邻苯二酚-半醌-邻位醌转化循环，使PDA在反应过程中保持动态氧化还原平衡，而非一次性抗氧化剂。此外，PDA的高度共轭结构和半醌中间体的存在使其能作为高效的电子转移介质，允许单电子转移（ET）过程参与自由基还原。循环伏安法研究证实PDA在生理范围内具有可逆的氧化还原电位。PDA主要通过HAT和ET机制的协同作用消除ROS，其ROS清除效率受电子转移动力学和氧化还原活性功能基团的可及密度控制。同时，PDA的酶模拟活性（纳米酶活性）进一步促进了其高效的ROS清除能力。具体而言，PDA表现出超氧化物歧化酶（SOD）样活性，可通过吡咯氮原子的质子化快速消除O₂^·-，并催化其歧化反应生成H₂O₂。随后，生成的H₂O₂可通过PDA的过氧化氢酶（CAT）样活性分解为H₂O和O₂，从而防止H₂O₂发生后续的芬顿反应。除了这些酶模拟途径，PDA纳米颗粒作为纳米材料，被认为可以通过物理吸附部分降低病变组织的ROS水平。

2.1.2 ROS生成的调节

虽然直接清除ROS是PDA抗氧化作用的基础，但仅靠ROS的瞬时中和往往不足以维持复杂生物系统的长期稳态。因此，越来越多的研究关注PDA是否可以通过调节ROS的生成源头来降低氧化应激水平。例如，改善线粒体功能或抑制金属离子催化过程可以间接减少ROS的持续产生。这种上游调节的例证是PDA能够靶向线粒体功能稳态，这已在炎症疾病模型中得到证实。线粒体是氧化应激的主要部位，通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生三磷酸腺苷（ATP），而ROS主要作为此过程的副产物产生。在氧化应激条件下，线粒体电子传递链（ETC）功能障碍导致电子泄漏增加，导致ROS过量积累。PDA能够通过保持线粒体结构完整性和优化代谢功能来破坏线粒体损伤与ROS过量产生之间的恶性循环。具体来说，PDA可恢复关键ETC复合物的活性，从而重建OXPHOS稳态和线粒体膜电位。这种上游调节从源头上减少了电子泄漏，抑制了过量ROS的产生，最终缓解了氧化应激相关的病理表现。此外，PDA丰富的活性位点赋予其螯合各种金属离子的能力，这意味着PDA可以有效地隔离过表达的自由金属离子（如Fe²⁺和Cu⁺），从而抑制芬顿反应，从源头上防止羟基自由基等有害物质的生成。

2.1.3 氧化还原敏感免疫调节

当ROS水平波动时，细胞内与炎症和免疫调节相关的多个信号通路也会受到影响，核因子κB（NF-κB）和核因子E2相关因子2（Nrf2）等通路的激活状态通常与氧化应激密切相关。因此，PDA对ROS的调节可能进一步改变炎症细胞因子的表达谱和免疫细胞的功能。