来自Tetrastigma hemsleyanum的β-咔啉生物碱及其对抗心肌细胞损伤的生物活性：一项结合计算机模拟（in silico）、体外实验（in vitro）和体内实验（in vivo）的研究，重点关注铁死亡（Ferroptosis）机制

易飞乐|易昭|建国国|家子罗|景义徐|艾妮媛|方鑫王|恒山王|德昭路|蔡毅王

摘要

背景

多柔比星（DOX）是目前癌症治疗的基石。然而，其临床应用受到多柔比星诱导的心肌病（DIC）的显著限制，而心肌细胞的铁死亡（ferroptosis）是导致DIC的主要因素。因此，迫切需要开发针对铁死亡的新策略以缓解DIC。Tetrastigma hemsleyanum Diels et Gilg是一种在传统中医中有多种用途的植物，包括解毒、抗肿瘤作用、抗炎效果和心血管保护。

目的

本研究旨在探讨从T. hemsleyanum中分离出的β-咔啉生物碱对心肌细胞铁死亡的影响，以及优化后的化合物的潜在心脏保护作用及其在DIC中的作用。

方法

从T. hemsleyanum中分离出的四种β-咔啉生物碱被用于检测它们抑制心肌细胞铁死亡的能力。全面的研究阐明了脱溴阿博瑞辛A（DesA，化合物2）在减轻小鼠心脏多柔比星诱导的损伤和铁死亡中的作用及其调控机制。通过测量心脏功能指标、心脏组织损伤、炎症和纤维化程度来评估DesA对DIC小鼠的心脏保护作用。后续分析采用了Western blotting、免疫组化、免疫沉淀和分子对接技术，以检测ALOX15的降解、ALOX15-PEBP1复合物的表达水平以及与铁死亡相关的关键指标。

结果

结论

这些发现表明，DesA通过靶向ALOX15通路来保护心肌细胞免受多柔比星诱导的脂质过氧化和铁死亡。因此，DesA是一种有前景的先导化合物，可用于开发治疗临床多柔比星诱导的心肌病的新疗法。