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生酮饮食疗法（Ketogenic Diet Therapy, KDT）以高脂、低碳水化合物为特征，是减少儿童药物难治性癫痫（Drug Resistant Epilepsies, DRE）发作的重要干预手段，但其在青少年及成人中的获益尚不明确。研究人员开展本系统
生酮饮食疗法（Ketogenic Diet Therapy, KDT）以高脂、低碳水化合物为特征，是减少儿童药物难治性癫痫（Drug Resistant Epilepsies, DRE）发作的重要干预手段，但其在青少年及成人中的获益尚不明确。研究人员开展本系统评价与荟萃分析，旨在严格评估KDT用于青少年及成人DRE的疗效、安全性与耐受性证据，同时分析癫痫类型、KDT亚型、不良反应、脱落比例及停药原因，并探讨癫痫发作控制外的情绪与生活质量结局。经筛选，1846篇文献中33项研究符合纳入标准，包含3项随机对照试验、17项前瞻性病例系列与13项回顾性病例系列，共纳入1019例DRE患者。结果显示，总体发作减少>50%的比例为42.82%（95%CI 34.14-51.69）。亚组分析提示，53.4%（95%CI 16.92-88.20）的全面性DRE患者对KDT产生应答，而局灶性DRE患者应答率仅为14.4%（95%CI 0.00-42.25）。研究未发现疗效与KDT类型存在关联。饮食的限制性与依从性挑战导致总体脱落比例为20.95%（95%CI 12.06-31.19）。证据表明KDT安全性良好且总体耐受性佳。综上，现有证据支持将KDT作为部分DRE患者的辅助治疗选择。本研究产生的证据有助于制定临床指南，优化KDT在特定癫痫人群中的应用，进而改善治疗管理策略。
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引言
癫痫影响全球约5000万人，是所有年龄段最常见的神经系统疾病之一。约30%的癫痫患者在接受两种及以上恰当选择的抗癫痫发作药物（Anti-Seizure Drugs, ASD）规范治疗后仍无发作缓解，被定义为难治性或药物难治性癫痫（DRE）。难治性癫痫的持续发作严重影响患者生活质量、功能预后及发病率与死亡率。生酮饮食疗法（KDT）作为一种高脂低碳水化合物的饮食模式，可用于减轻癫痫相关损害。KDT可通过多种路径实施，包括限制性较低的改良阿特金斯饮食（Modified Atkins Diet, MAD）、低升糖指数饮食（Low Glycaemic Index Diet, LGI），以及限制性更高的经典生酮饮食（Classical Ketogenic Diet, CKD）、改良经典生酮饮食（Modified Classical Ketogenic Diet, MCKD）与改良生酮饮食（Modified Ketogenic Diet, MKD）。KDT的有效性已在幼儿中得到证实，但在青少年与成人中的证据尚不一致。既往针对13项随机对照试验的系统评价显示，711例接受3-6个月KDT治疗的DRE患儿实现无发作的可能性是对照组的3倍，发作负担减少>50%的可能性是对照组的6倍；但该评价中221例成人DRE患者在随访6个月时无一人实现无发作。另有荟萃分析纳入16项观察性研究（338例成人DRE），报告1-60个月内53%的患者发作减少≥50%，13%实现无发作，且在混合人群中耐受性良好、不良反应可接受。过去5年，随着KDT在DRE中的应用增加，已发布多项实践建议以优化实施，明确了儿童患者的适用指征，如对全面性癫痫、发育性癫痫性脑病、葡萄糖转运蛋白1缺乏综合征（GLUT1DS）、丙酮酸脱氢酶缺乏症及结节性硬化症等疾病可实现>70%的发作频率下降，但青年人群的证据仍不充分。2022年英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）癫痫指南因证据不确定未常规推荐成人使用KDT，强调需高质量研究支撑未来指导。比较研究显示，限制性较低与较高的KDT在成人中具有相似疗效，提示可通过降低限制性提升耐受性而不影响疗效。当前临床实践中多依据优势、劣势、年龄、症状严重程度及依从性个体化选择KDT类型。鉴于此，亟需更新证据以明确KDT用于青少年及成人DRE的有效性与耐受性，指导个体化治疗选择。研究人员假设KDT可有效减少成人DRE发作，尤其在全面性DRE与特定癫痫综合征中效果更佳。本研究旨在识别、综合并严格评价KDT用于该人群的疗效、安全性与耐受性证据，为制定临床实践指南、优化特定人群应用、改善健康与社会心理结局提供依据。
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方法
本研究方案已在PROSPERO国际前瞻性系统评价注册库注册（编号2022 CRD42022297971），并遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）指南开展。检索数据库包括MEDLINE、EMBASE、PubMed、SCOPUS与Google Scholar，检索时限截至2023年3月18日，并于2024年11月1日与2026年4月20日补充检索以获取新发表研究。检索词涵盖目标人群（“epilepsy”“seizures”“epil”“epileptic”）、年龄（“adult”“adolescent”“teen”）、干预措施（“keto”“ketogenic”“ketosis”“Atkins”“MAD”“low glycaemic index”）及关注结局（疗效、安全性、耐受性）。检索限定为英文同行评议的人类研究，并通过追溯参考文献与引文追踪补充文献。由两名研究人员独立完成文献筛选与数据提取，分歧通过讨论解决。纳入研究类型包括病例系列、队列研究与随机对照试验，排除个案报告、会议摘要、灰色文献、非英文研究、非人类研究、评论、意见文章、社论、12岁以下参与者、非癫痫性发作、癫痫持续状态及诊断不明的研究。数据提取内容包括研究人口学特征、发表信息、设计类型、场景、参与者基线资料、样本量、KDT类型与时长、结局测量方法及主要、次要与探索性结局。采用2025年国际抗癫痫联盟（ILAE）分类标准判定癫痫类型。研究质量采用治疗性研究证据分级标准评价，随机对照试验使用Cochrane偏倚风险工具（RoB2），队列研究使用ROBINS-I工具，并使用乔安娜布里格斯研究所（JBI）评价清单辅助评估，偏倚风险评估涵盖混杂、参与者选择、干预分类、偏离预定干预、缺失数据、结局测量与结果报告选择等域。主要结局为KDT启动至少2个月后发作减少>50%的比例，采用意向性分析计算各研究比例。次要结局包括无发作比例、情绪、认知、生活质量等疗效维度及安全性、耐受性指标，耐受性以任意时间点饮食中断比例（脱落率）衡量。统计分析采用R软件（版本2024.04.2+764）进行比例荟萃分析，比例经双反正弦变换，采用随机效应模型，通过tau²、Cochran Q与I²统计量评估异质性。敏感性分析限定于随机对照试验与前瞻性研究。亚组分析涵盖癫痫类型（全面性与局灶性）、KDT亚型（经典生酮饮食与改良阿特金斯饮食）及癫痫类型间的无发作差异，比较限制性较高与较低KDT的脱落率，采用卡方检验判断亚组差异显著性（p<0.05）。次要结局采用叙述性合成方式报告。
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结果
3.1 研究选择与特征
初筛获得1846篇文献，最终33项研究纳入分析，研究者间选择一致性为100%。纳入研究共包含1019例青少年与成人，包括3项随机对照试验、17项前瞻性病例系列与13项回顾性病例系列，证据等级以4级为主（28项），2b级5项，近7年发表研究占10项。研究中KDT作为单药治疗DRE的有1项（10例），其余30项为抗癫痫发作药物的辅助治疗（961例）。5项研究针对特定癫痫综合征（共39例），包括GLUT1DS、艾卡迪综合征、20号环状染色体病、北海进行性肌阵挛癫痫与自身免疫性癫痫。KDT类型分布为：MAD 17项（581例）、CKD 6项（166例）、MKD 3项（141例）、MCKD 2项（52例）、混合类型3项（48例）、LGI 1项（15例）。所有研究均通过患者记录的发作日记评估疗效，基线发作记录时长为1-3个月，KDT启动后疗效首次评估平均时间为4.4个月（中位数3个月，四分位距3个月）。
3.2 疗效与癫痫亚组及饮食类型的关系
33项研究（1019例）中，DRE患者发作减少>50%的总体比例为42.82%（95%CI 34.14-51.69），研究异质性高（I² 80.3%）。排除3项针对特定癫痫综合征的离群研究后，异质性降至I² 57.1%，总体比例升至46.18%（95%CI 40.22-52.18）。癫痫类型亚组分析纳入7项无混合人群的研究，显示全面性癫痫患者应答比例显著高于局灶性癫痫患者（全面性53.4%，95%CI 16.92-88.20；局灶性14.4%，95%CI 0.00-42.25，p<0.001），局灶性癫痫几乎未见明确疗效。单个研究报告自身免疫性癫痫应答5/10，GLUT1DS应答4/4，艾卡迪综合征应答2/2，20号环状染色体病应答6/20，北海进行性肌阵挛癫痫应答0/3。敏感性分析限定于20项高质量研究（689例），总体应答比例为32.9%（95%CI 21.69-45.13），异质性仍高（I² 85.4%），与全数据集无显著差异。无头对头比较KDT变体的试验。针对单一KDT类型的分析显示，MAD与CKD的应答比例无显著差异（MAD 39.03%，95%CI 24.71-54.23；CKD 47.37%，95%CI 25.89-69.27，p=0.31）。排除离群研究后，CKD应答比例升至56.41%（95%CI 47.40-65.25），异质性降至I² 41.1%，此时CKD疗效显著优于MAD（p=0.02）。
3.3 无发作比例与癫痫亚组的关系
33项研究总体无发作比例极低，仅为0.95%（95%CI 0.0-3.48），异质性高（I² 75.9%）。排除2项存在单药治疗与基线已使用KDT的研究后，异质性降至I² 34.8%，无发作比例降至0.03%（95%CI 0-0.92）。全面性癫痫无发作比例为4.57%（95%CI 0-33.34，2/26例），局灶性癫痫为0.17%（95%CI 0-5.49，2/82例），前者异质性高（I² 62.8%），后者无异质性（I²=0%）。明确报告KDT类型的无发作患者均使用MAD，CKD无无发作病例，未进行亚组荟萃分析。
3.4 耐受性与安全性结局
总体脱落率为20.95%（95%CI 12.06-31.19），异质性极高（I² 90.9%），与短疗程研究低脱落、长疗程研究高脱落相关。限制性较低与较高的KDT脱落率无显著差异（较低22.66%，95%CI 11.91-35.22；较高29.62%，95%CI 11.18-51.65，p=0.262），两类KDT异质性均高（分别为I² 88.5%与93.2%）。停药主要原因依次为饮食限制性与依从性挑战（27%，13项研究）、疗效不足（9.4%，8项研究），多发生于治疗前3个月。21项研究（731例）报告不良反应，最常见为胃肠道功能紊乱（便秘、腹泻、恶心、呕吐、腹痛）、体重下降、疲劳、头痛、肾结石、嗜睡、食欲改变、月经紊乱等，仅1例因低密度脂蛋白持续升高停药。多数不良反应为短暂性，可通过调整饮食或对症处理缓解，极少导致治疗终止。
3.5 其他结局
6项研究报告生活质量变化，2项报告认知变化，2项报告情绪变化，多采用标准化量表评估。小样本结果显示结局从改善到无变化不等，生活质量改善多见于发作减少者，但部分研究生活质量改善人数多于发作减少>50%的人数。患者报告的警觉性与注意力改善未伴随客观认知功能变化，情绪与认知改善未达统计学显著性。
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讨论
本系统评价与荟萃分析表明，KDT对部分青少年及成人DRE是安全有效的辅助治疗，但极少实现无发作（<1%）。总体近半数患者发作减少>50%，与儿童证据一致，且全面性癫痫应答率显著高于局灶性癫痫，与儿童研究结果相符。局灶性癫痫疗效较低，可能与结构性病理改变有关。儿童单基因癫痫研究显示SLC2A1突变患者应答率最高，提示基因检测可辅助患者选择。本研究未发现KDT类型与疗效的关联，提示临床应优先选择限制性更低、依从性更好的方案，以提升可及性与长期坚持度。总体脱落率约22%，主要归因于饮食限制性与依从性困难，其次为疗效不足。发作减少多在启动后3-6个月显现，可作为维持治疗的参考依据。未来需结合脑电图、代谢组学与脂质组学生物标志物优化患者筛选，降低脱落率。不良反应多为短暂性，胃肠道症状最常见，多可自行缓解或通过饮食微调改善；“酮流感”（乏力、头痛、头晕、嗜睡）多发生于启动早期并在4周内消退。与儿童相比，成人代谢酸中毒与低血糖少见，血脂异常多为暂时性，可通过监测调整。肾结石发生率略低于儿童，补充枸橼酸钾可辅助预防。体重下降多可控，部分患者视为有益效应。极少数患者出现发作加重，多与抗癫痫发作药物血药浓度变化相关，需警惕氧化磷酸化障碍等先天代谢缺陷患者发生代谢失代偿的风险。生活质量改善常与发作减少并行，情绪与认知变化结果不一，需更大样本验证。本研究局限性包括样本量小、单中心设计、方法学异质性高、依赖患者日记评估发作、评估时点不统一、癫痫与KDT类型多样，导致置信区间宽、异质性高，证据强度有限。未来需开展国际多中心随机对照试验，建立统一治疗方案，识别预测疗效的生物标志物，实现个体化分层治疗，并进一步探索KDT在癫痫持续状态等危急重症中的应用证据。
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其他效应（不良反应、生活质量、情绪与行为）
青少年及成人KDT不良反应多为短暂性且易管理，与儿童表现类似但严重程度更低。胃肠道反应最常见，多可在短期适应或微调饮食后缓解，极少引发脱水等严重并发症。“酮流感”症状多无需医疗干预即可自行消退。代谢酸中毒与低血糖罕见，不影响治疗延续。血脂异常多为暂时性，6-12个月内可恢复至基线水平。肝功能异常多为轻度且可逆。肾结石发生率低于儿童，可通过补充枸橼酸钾防控。体重下降多可接受，部分患者为期望效应。月经紊乱偶有报告，与儿童中闭经、青春期延迟表现一致。少数患者出现发作加重，可为短暂性，多与抗癫痫发作药物浓度波动相关，严重时可导致早期停药。目前尚无通用方法预判此类风险，需警惕先天代谢缺陷患者。生活质量改善与发作减少相关，但非绝对平行。情绪改善与恶化均有报告，认知改善可能与发作减少有关，仍需更多研究明确机制。当前依赖患者日记的发作评估存在回忆偏倚，需引入创新发作检测技术提升评估准确性。
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局限性
研究局限性主要包括样本量小、单中心招募、方法学异质性高、依赖患者自我报告日记、疗效评估时点不统一、癫痫与KDT类型多样，导致结果可靠性与普适性受限，置信区间宽且异质性高。偏倚风险总体较低，主要来源于高脱落率。可能存在发表偏倚，非随机研究与阳性结果选择性报告较多。饮食依从性与脱落率亦影响结局准确性。未来需制定统一的KDT治疗方案，明确耐受性与临床结局，识别神经生理与生物标志物以预测应答，实现个体化精准治疗。本研究为临床安全有效应用KDT提供了基础依据，但仍需大样本国际合作随机对照试验进一步验证特定癫痫亚型中的疗效与安全性。
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结论
KDT可使43%的青少年及成人DRE患者发作频率减少>50%，全面性癫痫获益显著高于局灶性癫痫，后者获益有限。不同限制性KDT的疗效与脱落率无显著差异。尽管有效，饮食限制性导致的依从性挑战仍使总体脱落率达20.95%。仅1例因安全性问题停药，多数不良反应短暂且易管理，高脂血症等信号多可随时间缓解。初步证据提示KDT可能改善生活质量、情绪与认知。未来需开展更大规模的国际多中心随机对照试验，明确KDT在特定癫痫亚型中的作用。
