多项病例报告显示，低剂量甲氨蝶呤（low-dose methotrexate, LDMtx）在接受透析的患者中与包括死亡在内的严重不良事件相关。研究人员比较了接受透析的患者在开始使用LDMtx与羟氯喹（hydroxychloroquine, HCQ）后的严重不良事件风险。研究利用加拿大安大略省1997年至2020年的关联医疗数据库，纳入55名新使用LDMtx的患者和407名新使用HCQ的患者。主要结局为90天内发生死亡或因骨髓抑制、脓毒症、肺毒性或肝毒性住院的风险。在校正年龄、性别及多重用药指标后，采用改良泊松回归估计校正风险比（adjusted risk ratio, aRR），并使用二项分布回归估计校正风险差（adjusted risk difference, aRD）。结果显示，LDMtx的中位处方剂量为10 mg/周（四分位距[IQR] 10–17.5），HCQ为300 mg/天（IQR 200–400）。主要结局在LDMtx组发生率为29.1%（16/55），在HCQ组为7.1%（29/407）；aRR为3.14（95% CI 1.75–5.63），aRD为19.5%（95% CI 7.5%–31.4%），敏感性分析结果一致。研究表明，应尽可能避免在透析患者中使用LDMtx，并考虑替代DMARDs。
研究背景
低剂量甲氨蝶呤（LDMtx）是一种常用于类风湿关节炎、银屑病等疾病修饰的抗风湿药（disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs），其清除依赖肾脏功能。慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）患者在使用该药物时已被证实存在较高不良事件风险，尤其是骨髓抑制、脓毒症及肝毒性。然而，针对接受维持性透析成人的安全性评估尚缺乏大规模人群数据，仅有病例报告和法医案例提示严重毒性甚至死亡的可能。鉴于此，研究人员开展了一项基于人群的队列研究，以量化LDMtx在该人群中的短期风险，并与另一种DMARD——羟氯喹（HCQ）进行比较。该研究发表于《Seminars in Dialysis》。
主要技术方法
研究基于加拿大安大略省1997–2020年的关联行政健康数据库，纳入462名新开始LDMtx或HCQ的维持性透析成人（血液透析或腹膜透析）。采用新使用者设计，排除既往180天内曾使用目标药物或其他DMARD者，确保单药起始治疗。暴露定义为口服LDMtx（5–35 mg/周），对照为口服HCQ（200–400 mg/天）。主要结局为90天内死亡或因骨髓抑制、脓毒症、肺毒性或肝毒性住院。统计分析采用改良泊松回归估计aRR，二项分布回归估计aRD，并计算需伤害人数（number needed to harm, NNH）。由于样本量限制，仅校正年龄、性别及多重用药指标，并通过随机森林算法、E值分析及阴性对照结局评估结果的稳健性。
研究结果
基线特征
LDMtx组平均年龄高于HCQ组（63.2岁 vs. 54.9岁），男性比例更高（49.1% vs. 28.5%），合并银屑病比例更高（23.6% vs. 2.7%），系统性红斑狼疮比例更低（23.6% vs. 54.8%），透析方式以血液透析为主（91.7% vs. 89.9%）。LDMtx组基线多重用药数量亦高于对照组。
主要结局
LDMtx组90天内主要结局发生率为29.1%，显著高于HCQ组的7.1%。未校正风险比（RR）为4.08（95% CI 2.38–7.02），校正后为3.14（95% CI 1.75–5.63）；未校正风险差为21.97%（95% CI 9.70%–34.23%），校正后为19.49%（95% CI 7.53%–31.44%）；NNH为5（未校正）至6（校正）。
次要结局
全因住院率在LDMtx组为41.8%，显著高于HCQ组的22.6%（aRR 1.79，95% CI 1.24–2.58）。因事件数较少，未能进一步细分主要结局的具体成分分析。
