背景：挽救性放疗（SRT）是根治性前列腺切除术（RP）后发生生化复发（BCR）患者的标准治疗手段。多项随机试验评估了在SRT基础上联合激素治疗（HT，含雄激素剥夺治疗[ADT]及雄激素受体通路抑制剂[ARPIs]）的疗效，但因患者筛选标准、治疗时长及终点定义存在差异，各研究结果并不一致。本研究旨在通过更新的系统评价与荟萃分析，明确在此类患者中SRT联合HT的临床获益。
方法：系统检索PubMed/MEDLINE、EMBASE、Cochrane图书馆、ClinicalTrials.gov及美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议摘要，检索时限截至2025年4月。纳入标准为确诊RP后BCR、对比SRT联合或不联合HT的Ⅱ/Ⅲ期随机试验。最终共纳入5项试验（GETUG-AFU 16、RTOG 9601、RTOG 0534/SPPORT、RADICALS-HD及SALV-ENZA），合计4536例患者。采用固定效应或随机效应模型合并无转移生存期（MFS）、无进展生存期（PFS）、生化无进展生存期（bPFS）及总生存期（OS）的风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。按HT疗程（短期vs长期）分层分析，并根据病理特征进行亚组分析。
结果：短期HT联合SRT可显著改善bPFS（HR=0.57；95%CI：0.46–0.71，p<0.00001）、PFS（HR=0.58；95%CI：0.49–0.69；p<0.00001）及MFS（HR=0.82；95%CI：0.69–0.96；p=0.02）。长期HT同样可改善MFS（HR=0.76；95%CI：0.61–0.94；p=0.01）。短期与长期HT均未观察到统计学显著的OS获益。亚组分析显示，手术切缘阳性患者可从联合治疗中显著获益（HR=0.68；95%CI：0.47–0.98；p=0.04），而Gleason评分≥8或切缘阴性患者未观察到明确获益。
结论：RP后BCR患者在SRT基础上联合HT可改善疾病控制结局，尤其适用于手术切缘阳性人群，但未观察到总生存获益。上述发现支持在挽救治疗场景中采取个体化的治疗强化策略。
引言
根治性前列腺切除术（RP）后生化复发（BCR）定义为连续两次检测前列腺特异性抗原（PSA）≥0.2 ng/mL且无临床或影像学复发证据。RP术后PSA应降至不可测水平，因此PSA检测仍是早期发现残留或复发疾病的唯一验证生物标志物。BCR是具有重要临床意义的状态，接受RP根治性治疗的患者中约30%–50%会发生BCR，且可作为疾病进展的潜在前兆，与远处转移（DM）风险升高及前列腺癌特异性死亡（PCSM）增加相关。前列腺床挽救性放疗（SRT）被广泛认为是无影像学复发证据的BCR患者的标准治疗，其治愈潜力已获多项随机临床试验（RCT）证实，并被国际指南采纳。鉴于雄激素受体（AR）信号通路调控细胞DNA损伤反应的作用机制，多项RCT显示ADT或ARPI联合SRT较单纯SRT可改善PFS、bPFS及无转移生存期（MFS）。然而，各项试验在患者筛选标准、治疗方案及结局定义方面存在显著差异，因此SRT联合HT的获益仍存在争议。本研究通过系统评价与荟萃分析，综合纳入最新的ARPI相关证据，全面评估SRT联合HT的疗效，并按HT疗程分层分析所有相关结局。
方法
本研究方案已在PROSPERO数据库注册（CRD420251031518），并遵循系统评价与荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南开展。
检索策略：系统检索截至2025年4月的PubMed/MEDLINE、EMBASE、Cochrane图书馆、ClinicalTrials.gov及ASCO、ESMO会议摘要，仅纳入英文发表的Ⅱ/Ⅲ期RCT，检索词涵盖前列腺癌、生化复发、雄激素治疗、内分泌治疗、根治性前列腺切除术及挽救性放疗。
纳入与排除标准：纳入标准为RP后BCR且无临床或影像学复发、年龄>18岁、对比SRT联合或不联合ADT/ARPI的Ⅱ/Ⅲ期前瞻性RCT，且至少报告MFS、OS、PFS、bPFS中的一项结局。排除标准为未接受RP、既往接受过单纯放疗或联合ADT治疗局限性前列腺癌、接受过新辅助ADT、双臂均接受ADT、非RCT、观察性研究、回顾性报告、单臂试验、病例报告/系列及重复发表文献。
数据提取：由两名研究人员独立筛选文献，使用Rayyan软件评估纳入资格，分歧由第三位资深研究者裁定。提取数据包括试验名称、发表年份、试验阶段、各组入组人数、盆腔淋巴结放疗比例、ADT疗程（6或24个月）及各结局的HR与95%CI。
统计分析：按HT疗程分为短期（6个月）与长期（24个月）两组分别分析。采用逆方差法合并log(HR)，根据Cochrane Q统计量及I2值判断异质性，I2≤50%采用固定效应模型，I2>50%采用随机效应模型，p<0.05为差异有统计学意义。
质量评价：采用Jadad 5项量表评估研究质量，所有纳入研究评分均≥3分；采用Cochrane偏倚风险工具2（RoB2）及推荐分级的评价、制定与评估（GRADE）系统评估偏倚风险。
结果
研究特征：初检共949条记录，去重及筛选后最终纳入5项RCT（GETUG-AFU 16、RADICALS-HD、RTOG 0534 SPPORT、RTOG 9601及SALV-ENZA），合计4536例患者。
无转移生存期（MFS）：短期HT（6个月）联合SRT纳入3项研究共3364例患者，结果显示可显著延长MFS（HR=0.82；95%CI：0.69–0.96，p=0.02）。长期HT（24个月）联合SRT纳入2项研究共1086例患者，同样显示MFS获益（HR=0.76；95%CI：0.61–0.94，p=0.01）。亚组分析显示，仅手术切缘阳性患者可获得显著MFS获益（HR=0.68；95%CI：0.47–0.98，p=0.04），而Gleason评分≥8（HR=0.59；95%CI：0.30–1.14，p=0.11）或切缘阴性患者（HR=1.11；95%CI：0.46–2.68，p=0.06）未观察到显著MFS改善。
无进展生存期（PFS）：仅2项研究提供短期HT联合SRT的PFS数据，共1884例患者，结果显示短期HT可显著改善PFS（HR=0.58；95%CI：0.49–0.69，p<0.00001），因数据不足未进行长期HT亚组分析。
总生存期（OS）：3项研究共3364例患者数据显示，短期HT联合SRT未带来OS获益（HR=0.90；95%CI：0.73–1.10，p=0.30）；2项研究共1086例患者数据显示，长期HT联合SRT亦未显著改善OS（HR=0.80；95%CI：0.63–1.02，p=0.07）。
生化无进展生存期（bPFS）：2项研究共1228例患者数据显示，短期HT联合SRT可显著改善bPFS（HR=0.57；95%CI：0.46–0.71，p<0.00001），因数据不足未进行长期HT亚组分析。
讨论
BCR是DM、PCSM及全因死亡风险的独立危险因素，PSA倍增时间（PSA-DT）<12个月及病理Gleason评分（pGS）≥8是主要预后因素。根据欧洲泌尿外科协会（EAU）指南，RP后BCR可分为低风险（PSA-DT>12个月且pGS<8）与高风险（PSA-DT<12个月或pGS 8–10）。SRT虽为标准治疗，但联合HT的价值仍不明确，EAU指南仅给出弱推荐，临床实践差异较大。本研究首次纳入评估ARPI联合SRT的SALV-ENZA试验数据，结果显示联合治疗可显著改善PFS、bPFS及MFS，且MFS获益主要局限于手术切缘阳性患者，pGS≥8或切缘阴性患者未观察到明确获益。这一结果需谨慎解读，因多数试验中高级别疾病代表性不足，亚组分析效能有限。此外，未观察到OS获益可能与交叉治疗、后续治疗、随访异质性及竞争风险有关。
各项试验在设计上的差异可能导致结果异质性：BCR定义不一，部分研究纳入术后持续可测PSA或PSA≤2 ng/mL的患者；除RADICALS-HD外，其余试验均仅纳入pT2–pT3患者；pGS≥8患者整体代表性不足，仅SALV-ENZA纳入比例较高（45%）；放疗靶区多限于前列腺床，仅少数患者接受盆腔淋巴结放疗（PNRT）；RADICALS-HD试验中部分患者选择两分组或三分组随机，可能影响对照组样本量。随访时间差异、PFS定义不一致及缺乏基于PSA-DT的亚组分析，进一步限制了结果的解释。
尽管本研究结果与DADSPORT及Le QC等的网络荟萃分析结论一致，但治疗强化的获益需与毒性平衡。长期HT可导致性功能障碍、潮热、男性乳房发育、疲劳、骨密度下降、神经认知及心理后遗症，降低生活质量。目前正在进行的RCT（NCT05781217）旨在明确ADT最佳疗程，而分子生物标志物与先进影像学的整合有望优化患者选择。Decipher、Prolaris、Oncotype DX等基因组分类器可预测RP后复发风险，并可能作为预测生物标志物识别可从治疗强化中获益的人群。循环前列腺细胞（CPCs）检测及前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET成像也可进一步提升风险分层精度。此外，RTOG 0534/SPPORT试验支持PNRT联合短期ADT可改善PFS，未来需探索系统治疗与放疗靶区强化的个体化组合策略。值得注意的是，EMBARK试验在高危BCR患者中证实了恩扎卢胺联合ADT的生存获益，但该人群不适合接受挽救性放疗，与本研究的术后挽救场景不同。
结论
本荟萃分析表明，根治性前列腺切除术后生化复发患者在挽救性放疗基础上联合激素治疗可改善生化控制及无转移生存结局，尤其在手术切缘阳性人群中获益明确。然而，总生存获益尚未得到一致证实，且各项试验存在异质性，凸显了精准患者选择的重要性。未来研究需整合分子生物标志物与先进影像策略，以完善风险分层并指导个体化的治疗强化决策。
