综述：阿尔茨海默病和血管性痴呆中的神经炎症外周生物标志物

时间：2026年5月19日

来源：Biochemical Pharmacology

编辑推荐：

新加坡国立大学杨潞林医学院药理学系，新加坡S117600

摘要

阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VaD）是老年人痴呆最常见的两种原因，它们常常以混合性神经退行性-脑血管病理的形式共存。尽管AD通常由β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白病变定义，而VaD主要由低灌注相关的小血管疾病引起，但这两种情况都涉及慢性、失调的神经炎症。证据表明，神经炎症不仅仅是组织损伤的下游反应，还积极参与到连接Aβ聚集、tau蛋白过度磷酸化和血管功能障碍的双向病理循环中。这些相互作用机制提供了丰富的生物标志物资源，可以作为疾病活动、预后和治疗靶点参与的指标。这篇综述总结了支持AD和VaD外周生物标志物开发的关键神经炎症机制，重点关注胶质细胞激活标志物、细胞因子、趋化因子、炎性小体相关分子以及新兴的外泌体来源的候选标志物。我们进一步讨论了超灵敏免疫测定和多重平台（包括单分子阵列和邻近扩展测定）在检测低丰度血液生物标志物和多标志物炎症特征方面的作用。尽管当前的研究结果很有前景，但其临床转化仍然有限。现有研究经常报告炎症标志物水平的改变，但缺乏对其诊断、区分、预后或药理效用的充分验证。此外，由于队列异质性、VaD特异性证据的缺乏、不同的测定平台、人口统计和系统混杂因素，以及缺乏统一的临床阈值，这些研究的普遍性受到限制。因此，我们评估了单一生物标志物和新兴多标志物组合的转化潜力，同时强调需要区分生物标志物读数和可药物干预的炎症途径，并在特征明确的AD、VaD和混合性痴呆队列中验证这些方法。

引言

痴呆是一种认知障碍综合征，其严重程度足以干扰个人的日常生活。阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VaD）是老年人痴呆最常见的两种原因[1]。AD是一种进行性神经退行性疾病，其特征是细胞外淀粉样斑块的沉积，这些斑块由长度为40至42个氨基酸的β-淀粉样肽（Aβ40和Aβ42）的高度聚集形式组成，以及细胞内的神经纤维缠结（NFTs），后者由异常过度磷酸化的tau蛋白组成的双螺旋纤维构成。相比之下，VaD属于血管性认知障碍谱系，主要与脑血管疾病（CeVDs）相关，尤其是涉及小血管的疾病。值得注意的是，AD和VaD常常以混合性痴呆的形式共存[2]，[3]。此外，在AD患者中经常观察到小血管CeVD的神经影像学标志物，这些标志物可能会加剧临床进展[3]，[4]。在各种正在研究的病理生理机制中，慢性神经炎症起着关键作用，其特征是胶质细胞的长期激活，伴随细胞因子、趋化因子和小分子信使的失调产生[5]，这被认为对AD和VaD的发病机制和进展都有重要影响。聚集的Aβ、内皮损伤和缺血/缺氧已知会触发神经炎症反应[6]，[7]，[8]，尸检研究表明，激活的胶质细胞或其标志物与皮质淀粉样斑块和皮下血管病变相关[9]，[10]，[11]，[12]，同时AD和VaD患者的脑脊液和血液中促炎介质水平升高[13]，[14]，[15]。综合这些研究，AD和VaD中的慢性神经炎症是由于先天免疫系统无法清除AD和VaD的病理变化或解决致病过程，以及胶质细胞的衰老使其处于促炎分泌状态[16]。鉴于它们在疾病病理生理学中的作用，神经炎症介质作为AD和VaD的潜在生物标志物受到了关注，脑脊液（CSF）测量用于显示AD和VaD患者的炎症标志物失调。然而，尽管CSF标志物显示出较高的诊断性能，但其侵入性和高昂的成本限制了其广泛的临床应用[17]，[18]，[19]。最近的研究将重点转向基于血液的生物标志物，因为它们具有较低的侵入性和相对较低的样本收集和测定成本。在这篇综述中，我们比较和对比了AD和VaD的神经炎症因素的病理生理机制，并强调了具有潜在临床应用价值的相关外周神经炎症标志物。

章节片段

神经炎症与痴呆

神经炎症在AD和VaD的病理生理学、发病和进展中起着关键作用，其特征是星形胶质细胞和小胶质细胞的积累和激活[20]，[21]。当初始刺激、病原体或损伤得到解决时，急性炎症反应可能是具有保护作用的。然而，随着疾病变为慢性，激活的胶质细胞会导致促炎细胞因子和氧化物质的持续产生，从而导致失调的神经炎症

神经炎症生物标志物的进展

生物标志物（biological marker）是“作为正常生物过程、病理过程或对暴露或干预（包括治疗干预）的生物反应的指标而测量的定义特征”[105]。生物标志物在提供对潜在机制、疾病进展、治疗反应和早期治疗诊断的见解方面起着关键作用[106]。除了对AD和VaD大脑病理变化的尸检研究外，

混合性痴呆中的生物标志物解读

这篇综述的大部分内容集中在比较和对比各种神经炎症因素，包括胶质细胞激活标志物、细胞因子、趋化因子和炎性小体，以及它们在AD和VaD进展中的潜在作用和作为生物标志物的潜力。然而，值得注意的是，MRI标志物（包括白质病变、腔隙和皮质梗死）在AD大脑中也很常见[276]。混合性痴呆不仅仅是两种独立疾病的共存

结论

神经炎症参与了AD和VaD的发病机制（图3和图4），使得几种炎症分子成为筛查AD相关和VaD相关变化的潜在候选者。小胶质细胞和星形胶质细胞的激活引发了炎症级联反应，导致不同炎症分子的产生。长期和持续的胶质细胞激活会导致多种与神经炎症相关的分子过度产生，这些分子可能损害神经细胞或促进AD的发展

CRediT作者贡献声明

欧阳晓雪：撰写 – 综述与编辑，原始草稿撰写，数据整理。Rachel S.L. Chia：撰写 – 原始草稿撰写，概念构思。蔡月玲：撰写 – 综述与编辑，资源提供。Joyce R. Chong：撰写 – 综述与编辑，资源提供。Ming Ann Sim：撰写 – 综述与编辑，资源提供。Dong-Gyu Jo：撰写 – 综述与编辑，资源提供。Thiruma V. Arumugam：撰写 – 综述与编辑，资源提供。Gautam Sethi：撰写 – 综述与编辑，资源提供。Gavin S. Dawe：撰写