**摘要**
**背景**
现有证据表明，经颅直流电刺激（tDCS）与重复经颅磁刺激（rTMS）联合使用比单独使用任何一种方法更有效。然而，其背后的神经机制仍不清楚。
**目的**
探讨tDCS-rTMS联合使用对慢性失眠患者的皮质功能网络和神经调节过程的影响。
**方法**
在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，111名慢性失眠患者被分配到真实tDCS+真实rTMS组或安慰剂tDCS+真实rTMS组。参与者在4周内接受了20次治疗。其中106名患者完成了治疗，并提供了符合预定义质量标准的近红外光谱功能成像（fNIRS）数据。fNIRS测量了治疗前后患者在言语流畅性任务（VFT）期间前额叶和颞叶区域的氧合血红蛋白（Oxy-Hb）反应。主要结果是血流动力学激活情况；次要结果是功能连接性和睡眠质量。
**结果**
两组患者的睡眠质量均有所改善，真实tDCS+真实rTMS组的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）得分显著降低（p<0.05）。两组在VFT表现上没有差异。然而，联合刺激组在多个前额叶-颞叶通道中的Oxy-Hb反应显著增强，尤其是在双侧颞叶区域，并且平均功能连接性也有所提高（p<0.05）。两种干预措施均耐受良好，未出现严重不良反应。
**结论**
本研究提供了神经影像学证据，表明tDCS和rTMS联合使用可能通过增强前额叶-颞叶皮层的激活和加强区域间功能连接性来改善慢性失眠。这些发现为联合刺激方案的临床有效性提供了客观支持，将神经生理变化与治疗优化联系起来，并暗示了这种神经调节策略的潜在优势。
**临床意义**
这些发现表明，tDCS与rTMS联合使用可能是一种可行且耐受性良好的非药物策略，用于治疗慢性失眠，在临床和神经生理层面都可能优于单独使用rTMS。
**试验注册编号**
该试验在中国临床试验注册中心（ChiCTR2100052681）注册。
**关于该主题的现有知识**
经颅直流电刺激（tDCS）和重复经颅磁刺激（rTMS）各自已被证明对慢性失眠有益，但联合使用的神经机制仍不清楚。现有研究主要集中在临床结果上，关于网络层面神经生理变化的证据有限。
**本研究的新发现**
本研究证明，与单独使用rTMS相比，tDCS和rTMS联合使用可以增强前额叶-颞叶皮层的激活并加强功能连接性，这一点通过基于任务的fNIRS测量得到证实。这些发现为联合神经调节的协同效应提供了客观的神经生理学证据。
**本研究可能对研究、实践或政策的影响**
研究结果支持tDCS和rTMS联合使用的临床潜力，并强调了神经影像学生物标志物在评估治疗机制中的价值。未来的研究可以优化刺激参数，并整合多模态成像技术，以优化慢性失眠的神经调节策略。
**背景**
慢性失眠是一种常见的睡眠障碍，其特征是难以入睡和维持睡眠、早醒以及日间功能障碍，症状持续至少3个月。1流行病学数据显示，30-40%的成年人有失眠症状，其中12.4%被诊断为失眠症，约10%患有慢性失眠。2长期失眠显著影响生活质量和工作表现，同时增加精神疾病、心血管疾病和高血压的风险，导致巨大的身体、心理和社会成本。3其病因涉及复杂的生理、心理和环境因素。3药物治疗可以提供短期症状缓解，但受到不良反应、耐受性和戒断风险的限制。4因此，非药物神经调节策略受到了越来越多的关注。经颅直流电刺激（tDCS）通过头皮电极施加低强度电流来调节皮层兴奋性，诱导膜电位和突触可塑性的极性依赖性变化。5重复经颅磁刺激（rTMS）利用时变磁场在目标皮层区域诱导电流，从而通过长期增强和长期抑制等机制调节神经元兴奋性和突触可塑性。6我们之前的研究发现，tDCS和rTMS联合使用比单独使用任何一种方法都能更快、更明显地改善临床状况，并且在随访期间效果持续。7然而，其背后的神经机制仍不清楚，这限制了其更广泛的临床应用和优化。因此，需要客观的神经影像学技术来阐明这种联合刺激如何调节参与睡眠调节的动态功能脑网络。
**近红外光谱功能成像（fNIRS）**
近红外光谱功能成像（fNIRS）是一种新兴的神经影像技术，在失眠的研究和评估中受到越来越多的关注。通过监测皮层组织中氧合血红蛋白（Oxy-Hb）和脱氧血红蛋白（Deoxy-Hb）浓度的实时变化，fNIRS提供了关于皮层血流动力学和功能网络动态的见解。6言语流畅性任务（VFT）是一种常用的评估前额叶执行功能的范式，要求参与者在限定时间内尽可能多地生成词语。7这项任务激活了高级认知区域，使其适合作为fNIRS研究的功能探针。8多项研究表明，慢性失眠患者在执行VFT时，背外侧和内侧前额叶皮层的激活减少，同时前额叶-颞叶功能连接性受损。9除了表征功能障碍外，fNIRS还越来越多地用于评估与治疗相关的神经变化。8先前的研究使用fNIRS评估了rTMS、针灸和认知行为疗法等干预措施，并报告了干预后前额叶激活的增强，通常与睡眠质量的改善相关。13-15
**目的**
这些发现强调了fNIRS在评估治疗效果方面的客观性和可靠性，并为理解失眠的神经调节机制提供了重要证据。因此，我们假设与安慰剂tDCS联合真实rTMS相比，真实tDCS联合真实rTMS会在慢性失眠患者中引起更明显的变化，并加强皮质功能网络内的连接性。为了验证这一假设，我们在VFT期间使用多通道fNIRS评估了治疗前后前额叶和颞叶区域的血流动力学反应。通过比较不同刺激方案下的神经变化，我们旨在阐明联合神经调节的神经生理机制及其在慢性失眠中的治疗效果。
**方法**
进行了一项为期4周的随机、双盲、平行对照试验，分为两组：真实tDCS+真实rTMS组和安慰剂tDCS+真实rTMS组。在基线和4周干预完成后进行了fNIRS评估。
**研究参与者**
所有研究程序均获得了宁波康宁医院临床研究伦理委员会的批准（NBKNYY-2019-LC-20），并完全符合《赫尔辛基宣言》的伦理标准和规定。2021年12月至2022年12月期间，从宁波康宁医院招募了111名慢性失眠患者，并随机分配到两组。其中106名患者完成了治疗，103名患者提供了符合预定义质量标准的fNIRS数据。所有参与者都充分了解了研究程序并自愿签署了书面知情同意书。初步筛查通过简短访谈进行，符合纳入标准的患者在基线筛查时由经过培训并获得执照的精神科医生使用中文版Mini-International Neuropsychiatric Interview（MINI）进行进一步评估，以确认是否存在任何共病精神障碍，这些障碍是本研究的排除标准。纳入标准包括：（1）年龄在18至65岁之间；（2）男性或女性；（3）根据国际疾病分类第11版（ICD-11）诊断为慢性原发性失眠；（4）基线匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）总分>5；（5）在基线访问前和整个干预期间正在使用佐匹克隆治疗失眠。排除标准包括：（1）严重躯体疾病；（2）癫痫史；（3）通过MINI评估的共病精神障碍（包括重度抑郁症、双相情感障碍、焦虑障碍等）；（4）神经系统疾病；（5）电休克治疗史；（6）人工耳蜗植入、心脏起搏器、脑内金属装置植入；（7）怀孕或哺乳；（8）药物或酒精滥用/依赖史；（9）同时参与其他临床试验。在基线时收集了包括性别、年龄、体重指数、婚姻状况、教育水平、失眠持续时间和催眠药使用情况等数据。
**干预**
参与者被随机分配到两种物理治疗方案之一。两种干预措施之间间隔30分钟，参与者在连续四个工作日内共接受了20次治疗。在真实tDCS+真实rTMS组中，首先使用刺激器（TDCS-20A，西安凯丰）进行tDCS治疗，刺激面积为5×5厘米²，电流强度为2毫安，持续20分钟。阳极和阴极电极分别放置在左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC；国际10-20 EEG系统中的F3）和右侧DLPFC（F4）。在刺激开始和结束时逐渐增加和减少电流强度，以减少电流突然变化引起的不适。随后，使用刺激器（Magstim，英国牛津）进行rTMS治疗，目标为右侧DLPFC，低频刺激频率为1赫兹，强度为静息运动阈值的100%，每次刺激持续6秒，间隔4秒，总共1800次脉冲。在安慰剂tDCS+真实rTMS组中，先进行安慰剂tDCS治疗，电极放置和持续时间与联合组相同。在安慰剂刺激期间，电流在开始时增加到2毫安，持续30秒，然后在结束时减少30秒，以模拟真实刺激的感觉，而在中间的20分钟内不施加电流。之后，rTMS的治疗参数与真实tDCS+真实rTMS组相同。
**言语流畅性任务**
使用了一个语义相关的VFT任务，包括三个部分：30秒的任务前休息期、60秒的任务期和60秒的任务后休息期。在任务期间，参与者被要求使用三个随机呈现的中文字符生成尽可能多的短语。例如，分别呈现字符‘火’（fire）、‘花’（flower）和‘小’（small），每个字符生成短语的时间为20秒。在任务前和任务后休息期间，参与者需要反复大声朗读序列‘1-2-3-4-5’。在整个测试过程中，参与者保持坐姿并尽量减少移动。考官记录了三个字符提示下正确生成的短语数量作为VFT的表现结果。
**NIRS测量**
参与者在安静的房间内舒适地坐着，使用多通道近红外光学成像系统（NirScan-6000A，丹阳汇创医疗设备公司）记录氧合血红蛋白（Oxy-Hb）和脱氧血红蛋白（Deoxy-Hb）浓度的实时变化。该设备包含15个光源探针和16个检测器探针，形成总共31个源-检测器（SD）对和48个有效通道。探针之间的距离设置为3厘米，探针放置遵循国际10-20 EEG系统，覆盖双侧前额叶和颞叶皮层，从而定义特定的兴趣区域（ROIs）。本研究中的ROI包括双侧DLPFC、内侧前额叶皮层（mPFC）和颞叶（TL）。相应的通道和皮质区域如图1A所示。数据采样频率为11赫兹。系统使用三种波长的光（730、808和850纳米），其中730纳米和850纳米为主要波长，808纳米用于校准。
**图1**
（A）随机对照临床试验中的参与者招募、随机化、干预和评估程序流程图。（B）两种刺激方案的示意图：真实tDCS+真实rTMS组和安慰剂tDCS+真实rTMS组，详细说明了电极放置、刺激顺序和治疗参数。（C）fNIRS测量设置，显示了前额叶和颞叶区域的探针配置和通道分布。（D）VFT范式，包括30秒的任务前休息、60秒的任务期和60秒的任务后休息。A组：安慰剂tDCS+真实rTMS组；B组：真实tDCS+真实rTMS组。DLPFC，背外侧前额叶皮层；fNIRS，近红外光谱功能成像；L，左侧；mPFC，内侧前额叶皮层；R，右侧；rTMS，重复经颅磁刺激；tDCS，经颅直流电刺激；TL，颞叶；VFT，言语流畅性任务。
**随机化与盲法**
本临床试验的CONSORT流程图如图1所示。患者以1:1的比例随机分配到真实tDCS+真实rTMS组或安慰剂tDCS+真实rTMS组，使用第三方生成的随机列表进行分配。在第一次干预之前，护士通过打开密封的不透明信封为每位患者分配一个号码以确定治疗分配。在本试验中使用了四台rTMS设备和四台tDCS设备，其中包括两台假刺激器和两台真刺激器。所有设备在大小、颜色、外观、重量和气味上都是相同的。为了保持盲法试验的完整性，所有设备都由研究设计者统一编码。为了评估盲法的有效性，参与者被要求在治疗后猜测他们接受的是哪种干预措施。在紧急情况下，盲法可能会被打破。参与者和结果评估者都不知道治疗分配情况。干预措施由未参与该研究的受过培训的人员执行，数据由对组别分配不知情的独立研究人员进行分析。在招募参与者后，所有患者都接受了稳定剂量的佐匹克隆。两组患者的用药情况总结在表1中，未观察到组间统计学上的显著差异。
表1•患者的人口统计和临床特征（平均值±标准差）
数据处理
原始的fNIRS数据使用NirSpark软件包（中国慧创）进行处理和分析。首先进行了预处理，以使用移动标准差和三次样条插值方法校正与运动和环境相关的伪影。应用了0.01–0.20 Hz的带通滤波器来去除生理噪声，包括呼吸、心脏活动和低频信号漂移。利用修正的比尔-朗伯定律将光学密度的变化转换为氧合血红蛋白（Oxy-Hb）和脱氧血红蛋白（Deoxy-Hb）的浓度变化。在本研究中，选择Oxy-Hb作为主要结果指标，因为先前的研究表明Oxy-Hb信号通常比Deoxy-Hb具有更高的灵敏度和更好的信噪比。作为通道数据质量的标准，使用了通常大于2的最小信噪比阈值；低于此阈值的通道被视为无效。VFT块波形计算的块范围为0–125秒，基线前范围为0–10秒，基线后范围为70–125秒。我们使用60秒的任务周期来构建短语，作为分析平均Oxy-Hb变化的时间窗口。基于所有48个通道的波形，获得了两组患者的平均Oxy-Hb变化，以生成组级波形。进一步在每个ROI内的通道中平均了平均Oxy-Hb变化。只有在前额叶和双侧颞叶区域具有超过36个有效通道的fNIRS数据被纳入最终分析。
统计分析
统计分析使用SPSS 25.0版本进行。NirSpark软件包、GraphPad Prism 8和Adobe Illustrator用于图表生成。主要结果是4周干预结束时，通过fNIRS评估的前额叶和颞叶皮层内的血流动力学反应的动态变化。次要结果包括通过fNIRS评估的前额叶和颞叶皮层区域内的功能连接变化，以及不良事件的发生情况。使用单因素方差分析（ANOVA）来分析基线和治疗后连续变量组间的差异，而χ2检验用于比较分类基线变量。独立样本t检验用于分析两组治疗后所有通道和不同脑区Oxy-Hb浓度的变化。单因素ANOVA还分析了不同治疗之间所有通道和不同脑区Oxy-Hb浓度的变化，教育水平作为协变量纳入分析。通过计算每对通道与皮层区域之间的皮尔逊相关性来分析功能连接性，随后进行费舍尔z变换。使用假发现率（FDR）程序校正了跨通道的多个比较。所有p值均为双尾检验，p<0.05的值被认为是统计学上显著的。
发现
人口统计、临床特征和VFT任务执行结果
共有111名参与者被随机分配到两种物理治疗方案中。其中，106名参与者完成了整个干预过程。然而，只有103名参与者的fNIRS数据质量符合预定义的标准（图1）。基线时，两组在人口统计或临床特征上没有统计学上的显著差异，教育水平除外（表1）。
在假tDCS+真实rTMS组中，基线时的平均PSQI总分为13.80（标准差=2.42），VFT任务中完成的单词组合平均数量为6.12（标准差=0.88）。治疗后，平均PSQI总分降至6.92（标准差=2.67），单词组合的平均数量增加到7.94（标准差=0.83）。这两个变化都具有统计学意义（PSQI：t=15.951，p<0.001；VFT：t=−17.496，p<0.001）。在真实tDCS+真实rTMS组中，基线时的平均PSQI总分为14.56（标准差=1.87），单词组合的平均数量为6.00（标准差=0.75）。治疗后，平均PSQI总分降至5.39（标准差=1.27），单词组合的平均数量增加到7.69（标准差=0.84）。这些前后变化也具有统计学意义（PSQI：t=30.326，p<0.001；VFT：t=−18.539，p<0.001）。组间比较显示基线时PSQI总分或VFT单词生成表现没有显著差异（p>0.05）。治疗后，真实tDCS+真实rTMS组的PSQI总分显著低于假tDCS+真实rTMS组（F=7.741，p=0.001），而VFT单词生成表现没有显著组间差异（F=1.423，p=0.246）（表1）。
VFT期间不同通道的平均Oxy-Hb变化
图2和在线补充表1显示了两组在治疗前后前额叶和颞叶皮层48个通道中Oxy-Hb的变化。在假tDCS+真实rTMS组中，与治疗前相比，主要位于左侧mPFC的通道9和11显示出显著的治疗后差异（FDR校正后的p<0.05）。在真实tDCS+真实rTMS组中，与治疗前相比，通道1（右侧TL）、通道11和30（左侧mPFC）、通道15（左侧TL）以及通道37和42（右侧mPFC）也显示出显著的治疗后差异（FDR校正后的p<0.05）。
请求权限
（A）两组在语言流畅性任务（VFT）治疗前后48个功能性近红外光谱（fNIRS）通道中氧合血红蛋白（Oxy-Hb）变化的拓扑分布。（B–E）条形图表示具有显著差异的通道的平均Oxy-Hb变化。A组：假tDCS+真实rTMS组；B组：真实tDCS+真实rTMS组。rTMS，重复经颅磁刺激；tDCS，经颅直流刺激。* p<0.05，**p<0.01。
组间比较显示基线时各通道之间没有显著差异（FDR校正后的p>0.05）。治疗后，两组在通道1（右侧TL）以及通道15、33、34、35和36（左侧TL）之间显示出统计学上的显著差异（FDR校正后的p<0.05；表2）。
表2•两组中平均氧合血红蛋白（Oxy-Hb）变化的通道间比较（平均值±标准差）
不同脑区的平均Oxy-Hb变化和功能连接性
使用fNIRS测量的Oxy-Hb激活水平的变化根据参与者的相应脑区进行了呈现（在线补充图S1）。在假tDCS+真实rTMS组中，与治疗前相比，左侧TL（t=2.061，p=0.045）、左侧DLPFC（t=2.201，p=0.033）和右侧mPFC（t=2.180，p=0.034）在治疗后均显著降低。在真实tDCS+真实rTMS组中，与治疗前相比，右侧TL（t=−2.069，p=0.043）显著增加，右侧DLPFC（t=2.073，p=0.043）显著降低。治疗前，假tDCS+真实rTMS组和真实tDCS+真实rTMS组之间的脑区没有统计学上的显著差异（p>0.05）。治疗后，真实tDCS+真实rTMS组的左侧TL显著增加（F=6.467，p=0.002）。
进一步分析通道级和区域级的功能连接性（在线补充表S2和在线补充图S2）显示，治疗后，假tDCS+真实rTMS组的平均通道间连接强度为0.248（标准差0.103），而真实tDCS+真实rTMS组的平均通道间连接强度为0.304（标准差0.116）。假tDCS+真实rTMS组的功能连接强度显著低于真实tDCS+真实rTMS组（t=−7.741，p<0.001）。比较两组治疗后不同脑区的功能连接性，真实tDCS+真实rTMS组在四对不同脑区显示出显著更高的连接强度（所有p值<0.05）。
不良事件和安全性
在完成20次干预疗程后，对所有参与者进行了不良事件评估。结果表明，所有参与者都表现出良好的耐受性。在真实tDCS+真实rTMS组中，两名患者报告有轻微的红斑，一名患者有轻微的瘙痒，三名患者有短暂的头痛。在假tDCS+真实rTMS组中，三名患者报告有短暂的头痛（在线补充表S3）。所有症状在每次治疗后会迅速缓解，头痛在20分钟内消失，后续疗程中没有复发。没有患者报告癫痫发作、躁狂、头晕或恶心。
盲法的完整性
为了评估盲法的有效性，询问了参与者是否认为他们接受了真实刺激。在真实tDCS+真实rTMS组中，89.29%（50/56）的参与者认为他们接受了真实刺激并感觉到改善，而在假tDCS+真实rTMS组中这一比例为86.00%（43/50）。χ²检验显示两组中正确猜测自己接受干预措施的患者比例没有显著差异（χ²=0.256，p=0.607）。
讨论
在这项随机对照试验中，我们首次系统地使用多通道fNIRS结合VFT范式，评估了联合tDCS和rTMS对慢性失眠患者皮层功能网络的调节效应。结果表明，与假tDCS+真实rTMS相比，真实tDCS+真实rTMS方案在治疗后增加了前额叶-颞叶皮层的激活，并显著增强了功能连接性。这些发现表明，联合应用tDCS和rTMS不仅增强了局部皮层激活，还促进了大规模脑网络的协调，为联合神经调节干预提供了客观的神经生理学证据。
从行为上看，两组在VFT表现上从基线到治疗后都有显著改善，表明神经调节可能有助于改善慢性失眠的认知功能。然而，没有观察到组间差异。这可能反映了VFT范式在检测刺激方案之间的细微差异方面的敏感性有限。VFT通过语言产生、语义检索和注意力控制来激活前额叶和颞叶皮层，使其成为前额叶-颞叶网络功能的可靠探针。先前的研究表明，慢性失眠患者的背外侧和内侧前额叶皮层激活减少，以及支持语义处理的时间叶活动也减弱。慢性失眠的认知障碍通常是微妙的，可能只有在认知负荷较高或执行需求较大的任务下才会表现出行为上的差异。尽管行为测量未能区分两组之间的治疗效果，但fNIRS显示联合tDCS和rTMS组在治疗后的Oxy-Hb水平显著升高，并增强了前额叶-颞叶连接性。这些发现表明，联合刺激不仅改善了局部血流动力学反应，还促进了区域间的网络协调。这表明神经调节引起的神经变化可能先于可观察到的行为改善。在抑郁症中也观察到了类似的差异，患者表现出正常的任务表现，但前额叶激活减少。从这个角度来看，fNIRS能够检测到细微的效率低下或非典型的激活模式，突显了神经影像生物标志物在敏感捕捉早期治疗效应方面的潜力。
联合刺激后观察到的增强皮层激活与已知的神经生理机制一致。tDCS可以通过启动效应提高皮层网络对rTMS诱导的可塑性的敏感性，从而增强神经调节效果。在本研究中，对左侧DLPFC施加阳极tDCS可以诱导亚阈值神经元去极化，并调节膜电位和突触效能，从而促进活动依赖的突触可塑性。当在这种启动的皮层状态下进行rTMS时，神经调节效应可能会变得更加强烈或更稳定。这种刺激序列已被用于抑郁症和认知调节的研究，表明tDCS预处理可以增强rTMS诱导的皮层可塑性和临床效果。我们的发现将这一证据扩展到了慢性失眠。治疗后左侧TL的显著激活可能反映了其在睡眠-觉醒调节中的关键作用，表明联合方案调节了超出前额叶皮层的更广泛的网络动态，并可能有助于克服单一模式干预的治疗局限性。
功能连接性分析进一步强调了联合刺激的优势。治疗结束时，联合tDCS和rTMS组表现出更强的前额叶-颞叶连接性增强。这与先前的功能性磁共振成像（fMRI）研究结果一致，这些研究表明慢性失眠患者的额颞叶耦合功能受损，这在临床上表现为执行功能、情绪调节和睡眠维持能力的缺陷。额颞叶网络对睡眠-觉醒调节、情绪处理和认知控制至关重要，其功能障碍被认为是失眠的关键病理生理机制。根据Riemann的“过度兴奋模型”，失眠涉及额叶-边缘系统的相互作用失调，导致大脑皮层过度兴奋，从而难以维持睡眠。我们的研究发现，双重神经调节可能恢复前额叶皮层的兴奋-抑制平衡，并增强与颞叶的协调性，从而改善认知和情绪调节。这些发现支持了神经调节通过增强长距离功能网络整合来缓解失眠的假设。从机制上看，经颅直流电刺激（tDCS）和经颅磁刺激（rTMS）的协同效应似乎作用于多个神经调节层面：在左侧DLPFC进行阳极tDCS可以增加兴奋性，而在右侧DLPFC进行低频rTMS则具有抑制作用。同时调节兴奋性和抑制性可能会对认知控制和睡眠调节产生更好的效果。此外，联合刺激后氧合血红蛋白（Oxy-Hb）水平的升高表明神经血管耦合得到增强，而这在慢性失眠患者中常常受损。tDCS可能通过调节血管来增加局部血流量，而rTMS诱导的突触可塑性则提高了代谢需求，共同提升了神经元效率。在网络层面，联合神经调节有助于大规模网络同步和整合，可能重新组织额颞叶回路，从而改善执行和情绪调节，最终提高睡眠质量。这些发现与失眠的神经回路模型相符，表明联合刺激通过促进功能网络重塑和恢复前额叶-边缘系统平衡来缓解症状。
我们的研究还表明，联合tDCS和rTMS具有良好的耐受性。只有少数患者报告了轻微的头皮不适或短暂头痛，所有症状都迅速消失，这证实了这种治疗方法的安全性和可靠性。鉴于长期药物治疗的局限性（包括依赖性和耐受性问题），联合神经调节可能是一种可行的非药物替代方案，特别是对于对药物反应不佳的患者。然而，也应注意一些局限性：首先，未来的研究应包括多中心随机对照试验，并进行长期随访，以评估治疗效果的持久性和预防复发的潜力；其次，所有参与者在干预期间都接受了佐匹克隆治疗，这可能影响了神经反应，限制了刺激特异性效应的独立评估；第三，功能性近红外光谱（fNIRS）主要对表层皮层区域的血流动力学变化敏感，无法可靠地评估皮下结构的功能活动。尽管进行了标准预处理，但仍无法完全排除脑外信号的干扰。未来的研究应采用多模态成像方法来评估联合tDCS和rTMS的长期疗效及其潜在机制。
总之，本研究利用多通道fNIRS结合视觉反馈任务（VFT）范式，系统地证明了联合tDCS和rTMS对慢性失眠患者的神经调节作用。这些结果提供了客观的神经影像学证据，支持联合干预的有效性，扩展了我们对非药物治疗方法神经生理机制的理解，并突显了神经影像学生物标志物在治疗评估中的敏感性和潜在预测价值。这些发现为联合神经调节提供了机制上的支持，并强调了神经影像学生物标志物在评估和优化非药物干预中的价值。
临床意义：本研究表明，tDCS与rTMS联合使用似乎是一种可行且耐受性良好的非药物疗法，其在改善睡眠质量和调节额颞叶网络方面可能优于单独使用rTMS。这些发现为进一步优化刺激参数和推进临床应用提供了依据。
