长效生长激素（Long-acting growth hormone, 长效GH）制剂是每日重组人生长激素（recombinant human GH, rhGH）治疗的一种临床有效替代方案，可延长给药间隔并提升患者依从性。该优势在儿科人群中尤为突出——此类患者的用药通常由照护者管理，且患儿可能既不了解治疗的获益，也不愿接受每日注射。目前已开发多种技术以延长GH在靶组织中的滞留时间，实现药物的缓释或延迟清除。现有证据表明，这类制剂可促进生长激素缺乏症（growth hormone deficiency, GHD）儿童的线性生长，其安全性特征与每日rhGH治疗相当。本叙述性综述系统梳理了长效GH制剂的相关文献，重点关注其在儿科患者中的有效性与安全性。
引言
身材矮小定义为身高低于同年龄、同性别、同种族儿童平均身高的2个标准差（standard deviation, SD），约对应第3百分位。生长受种族、生活方式、营养、文化及社会经济条件等多因素影响，因此儿童身材矮小的病因在发达国家与发展中国家存在显著差异，可由遗传与环境共同作用导致。身材矮小的四大主要成因包括遗传因素、体质性生长延迟、性早熟及相关疾病。遗传因素导致的称为家族性身材矮小，患儿身高可达家族靶身高范围，生长速率正常且骨龄无延迟；体质性生长延迟表现为生长速率减慢、骨龄落后，虽青春期前身高偏矮且青春期启动延迟，但成年后多可实现追赶生长，病因可为遗传或婴幼儿期营养不良；性早熟患儿可出现提前的性发育，部分伴随中枢神经系统功能异常，家族史提示可能存在遗传易感性。此外，身材矮小也可由生长激素缺乏症（GHD）引起，家族性身材矮小、体质性生长延迟与GHD是临床最常见的三类病因，不同研究中身材矮小的患病率差异可能与医疗环境、诊断标准及研究人群特征有关。
生长激素（growth hormone, GH）又称促生长素，由腺垂体嗜酸性粒细胞呈脉冲式分泌，是重要的代谢调节激素，参与脂质、碳水化合物及蛋白质代谢，也是急性期应激反应因子。GH分泌受应激、运动、营养、睡眠及三类关键转录因子的反馈调控：下丘脑生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone, GHRH）促进GH合成与释放，生长抑素则抑制GHRH作用以维持分泌平衡；胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）可直接作用于嗜酸性粒细胞，也可通过增强生长抑素分泌间接抑制GH释放；胃分泌的胃饥饿素主要在空腹或能量不足时刺激GH释放，也在 prolonged 低血糖的反调节反应中维持代谢稳态。GH通过与细胞表面特异性受体结合发挥直接与间接效应：在外周作用于骨骺软骨细胞，同时通过IGF-1介导间接调控生长。GH与IGF-1共同调节生长与体成分，但对脂肪组织的作用相反——GH促进脂解，IGF-1促进脂肪生成。在肝脏中，GH拮抗胰岛素作用并促进糖异生，诱导高血糖状态；同时促进全身组织器官生长，青春期尤其作用于软骨与骨骼，增强基因表达与细胞增殖。IGF-1则促进代谢、合成代谢与细胞复制，抑制凋亡以延长细胞寿命。
GH的多效性在临床治疗中具有重要意义。除促进GHD儿童线性生长外，其效应还延伸至骨骼外的代谢与内分泌系统：GH治疗可增加瘦体重、减少脂肪含量，改善体成分，同时对脂质代谢、骨矿化及心血管功能产生有益影响；但这些机制也可能导致胰岛素抵抗、葡萄糖稳态异常等不良反应，因此在评估不同剂型（尤其是暴露时间更长的长效制剂）的有效性与安全性时需充分考虑其全身效应。
重组生长激素治疗
临床推荐GH替代疗法用于儿童内源性GHD的治疗，以刺激线性生长、提升生长速率。GHD可由下丘脑或垂体功能下降导致，可为先天性或获得性，也包括细胞水平GH活性异常相关疾病。20世纪50年代，人GH（human GH, hGH）首次从尸体垂体中提取，但因污染风险与供应限制，1985年被rhGH取代。重组技术实现了rhGH的无限供应，支持长期疗效、安全性与成本监测，也推动了针对非GHD矮小儿童的给药时间与剂量优化探索。目前rhGH已获批用于慢性肾病、特纳综合征、普拉德-威利综合征及小于胎龄儿（small for gestational age, SGA）且持续身材矮小的儿童，在美国与加拿大还可用于特发性身材矮小（idiopathic short stature, ISS）。临床研究证实rhGH治疗ISS可有效提升身高并带来代谢获益，无明显严重不良反应，其在GHD儿童中的长期安全性与有效性也已得到充分验证。
rhGH治疗的疗效评估指标包括生长速率、身高增长及血清IGF-1水平。GHD所致矮小患儿经治疗后可出现显著追赶生长，生长速率在治疗第1年最快，之后逐渐放缓，数年后与正常儿童生长速率一致，同时体成分趋于正常，肌肉量与力量增加，脂肪量减少。GH治疗可使患儿身高SD评分提升约1.8~3.5，反映追赶生长而非最终成人身高。GHD患儿的GH剂量通常按体重或体表面积计算，需调整至IGF-1维持在生理水平。由于GH呈脉冲式分泌（尤其在睡眠3~4期），而IGF-1与IGF结合蛋白-3（IGF binding protein-3, IGFBP-3）全天更稳定，因此常作为监测指标；营养缺乏也可独立影响IGF-1水平，不受GH状态调控。GH对精氨酸、可乐定、胰高血糖素、胰岛素、左旋多巴等药物激发剂呈持续性分泌反应。GHD诊断要求两种不同激发剂刺激后GH水平均低于诊断阈值。除线性生长外，GH治疗还可改善血脂、葡萄糖稳态、心脏健康、体成分（肌肉与脂肪平衡）及骨密度，纠正GHD相关的血脂异常、胰岛素抵抗、凝血功能紊乱、氧化应激与慢性炎症等类似代谢综合征的表现；但同时也会诱导胰岛素抵抗与高血糖，促进脂解与脂质氧化，抑制脂肪生成。
尽管每日rhGH治疗的有效性已获证实，但治疗仍面临重大挑战：每日注射的负担严重影响依从性（定义为“个体行为与医护人员约定的用药、饮食及生活方式建议的一致程度”），降低最佳治疗效果。在此背景下，本叙述性综述结合系统性检索，探讨长效GH制剂在儿童中的有效性与安全性证据。
方法
检索策略联合“长效生长激素制剂”与“儿科人群”相关关键词（如“long-acting growth hormone”“somapacitan”“somatrogon”“lonapegsomatropin”“children”“pediatric”），在PubMed与Scopus数据库中检索建库至2025年1月的文献，仅纳入人类研究，无语言限制，去重后评估摘要 eligibility。未系统应用受控词汇（如MeSH词）或布尔逻辑扩展，可能限制检索全面性。
选择标准基于PICOS框架：研究对象为儿童；干预措施为长效rhGH制剂；对照为每日rhGH；结局指标包括疗效参数与安全性参数；排除成人、其他激素治疗、合并严重疾病的研究，排除体外 、动物研究、病例报告、会议摘要等。由3名研究人员独立筛选标题与摘要，不确定时阅读全文，分歧通过讨论解决，无法达成共识则由第三名研究者裁决，最终纳入的研究进行数据提取。
数据提取内容包括第一作者、发表年份、研究设计、对照组设置、分子类型、给药剂量、身高速度及不良事件。未进行偏倚风险与证据质量正式评估，结果视为现有证据的定性综合。
结果
初检获得306篇摘要，去重后评估201篇，排除163篇后全文评估38篇，最终纳入22篇，涉及8类长效制剂：Nutropin Depot（Genentech，2篇）、LB03002 Eutropin Plus（LG Life Sciences，4篇）、Lonapegsomatropin Skytrofa（Ascendis Pharma，2篇）、Jintrolong（GeneScience Pharmaceuticals，2篇）、Somapacitan Sogroya（Novo Nordisk，8篇）、Somatrogon（OPKO Health与Pfizer，3篇）、VRS-317 Somavartan（Versartis，1篇）。
长效生长激素制剂
长效GH制剂通过延长给药间隔提升依从性，对需照护者给药、不愿接受每日注射的儿科人群尤为重要。长效制剂研发始于1999年，可实现每周、每两周或每月的持续释放，控制血清GH水平与体内 清除。现有证据表明其可促进GHD儿童线性生长，安全性与每日rhGH相当。每日rhGH依从性随治疗时间推移下降，导致身高速度（height velocity, HV）与血清IGF-1暂时降低，而长效制剂通过延长半衰期、减少注射频率，有望改善依从性并优化临床结局，从生活质量与成本效益角度均为GHD治疗的潜在替代方案。
长效GH的技术路径可分为四类：① depot制剂：通过聚合物基质缓慢扩散释放GH，如Nutropin Depot与LB03002，采用微球递送系统或生物可降解聚合物实现缓释；② PEG化制剂：聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）偶联增加GH流体力学体积，延长循环时间、减少肾脏清除，如Jintrolong与Lonapegsomatropin（基于TransCon技术）；③ 白蛋白结合GH类似物：添加脂肪酸基团可逆结合血清白蛋白以延长半衰期，代表药物为Somapacitan；④ 融合蛋白：将GH与其他蛋白（如免疫球蛋白片段或载体分子）融合以延迟清除，代表药物为Somatrogon。这些修饰均可维持治疗窗内GH水平，减少注射频率同时保留疗效。
现有meta分析显示GH治疗可显著降低胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇水平，但长效制剂持续升高的GH与IGF-1是否影响非GHD矮小患儿的内源性GH分泌，临床证据仍有限。每日rhGH治疗可能增加胰岛素抵抗，空腹血糖、餐后血糖与糖化血红蛋白多维持在正常范围；长效制剂的长期代谢效应仍需进一步研究。总体而言，长效GH与高剂量每日rhGH治疗特发性矮小儿童均未显著影响脂质或碳水化合物代谢，空腹葡萄糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA-IR）、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇均无显著变化。
Depot型Somatropin
Depot型Somatropin（Nutropin Depot® ，Genentech）是首个获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准的长效GH制剂（1999年），为皮下注射用混悬液。其将未修饰GH包裹于聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球基质中，皮下注射后GH通过扩散从微球表面缓慢释放，聚合物水解为乳酸与乙醇酸，最终降解为CO2 与水。药代动力学研究显示单次或多次给药后血清IGF-1水平在14~17天内升高，GH持续释放可达60天。24个月临床试验纳入56例未经治疗的青春期前GHD儿童，比较1.5 mg/kg每月1次与0.75 mg/kg每2周1次两种方案，12个月与24个月的生长速率均低于每日rhGH治疗，但患儿生长速率与标准化身高测量均有改善，2年平均身高增加1.0 SD。安全性方面，皮下注射耐受性良好，最常见不良事件为注射部位疼痛与结节，未导致停药；头痛与呕吐发生率低于5%。早期I/II期与III期开放标签试验显示，两种方案的生长速率相似，骨龄进展与每日rhGH一致，无过度加速；生长反应与年龄、基线GH水平呈负相关，年幼、重度GHD患儿的反应与每日rhGH接近。药代动力学显示其生物利用度呈剂量依赖性，给药后前2天约释放50%~60%的GH，剩余部分缓慢释放，总体暴露量低于每日rhGH，可能与胰岛素耐药与糖耐量异常风险相关。Nutropin Depot因生产与商业化挑战于2004年撤市，注射部位不良反应较常见。
Somapacitan
Somapacitan（Sogroya® ，Novo Nordisk）是保留99%内源性人GH结构的长效类似物，通过将第101位亮氨酸替换为半胱氨酸，连接C16脂肪酸与亲水性间隔子的白蛋白结合基团，实现与血清白蛋白的非共价可逆结合，延迟清除并延长半衰期。其已获FDA批准用于治疗SGA出生儿童的身材矮小。三项I期试验的汇总模型分析显示，每周一次给药后儿童与成人GHD患者的药代动力学与IGF-1水平均无蓄积，0.04~0.16 mg/kg每周的剂量方案可维持IGF-1 SD评分在生理范围内（不超过+2 SD）。基于此开展的REAL 3（II期）与REAL 4（III期）研究证实其疗效与安全性：REAL 3纳入59例未经治疗的青春期前GHD儿童，随机接受0.04、0.08或0.16 mg/kg每周Somapacitan或0.034 mg/kg每日rhGH，26周时0.16 mg/kg组年化HV达12.9 cm/年，优于每日rhGH组的11.4 cm/年，52周时HV持续更高，HV SD评分变化更大，安全性与每日rhGH相当。REAL 4 III期研究证实0.16 mg/kg每周Somapacitan在104周内非劣于0.034 mg/kg每日rhGH，52周主要终点HV分别为11.2 cm/年与11.7 cm/年，身高SD评分与年龄别身高SD评分变化相似，安全性、耐受性及对患者身体功能、情绪与社会福祉的改善效果均与每日rhGH一致，且每年注射次数从365次降至52次，显著降低治疗负担，患者与照护者的治疗负担评分显著改善。3年扩展期疗效持续，安全性稳定，两组注射部位不良事件极少，第二年无注射部位疼痛报告，患者与照护者均强烈偏好每周一次给药。REAL 5 II期研究首次在SGA出生儿童中比较Somapacitan与每日rhGH，结果显示0.24 mg/kg每周Somapacitan的疗效、安全性与0.067 mg/kg每日rhGH相当，且剂量反应持续52周。
Somatrogon
Somatrogon（OPKO Health与Pfizer）是采用羧基末端肽技术的47 kDa融合蛋白，将人绒毛膜促性腺激素的28个天然羧基末端残基连接至GH，延长半衰期，已在欧洲、加拿大、美国与日本获批用于儿童GHD治疗。II期开放标签随机对照研究纳入青春期前GHD儿童，比较0.25、0.48、0.66 mg/kg每周Somatrogon与0.24 mg/kg每周每日rhGH的疗效，结果显示0.66 mg/kg组的HV、HV SDS与身高SD评分变化最优，与每日rhGH相当；安全性良好，无严重不良事件，不良事件谱与每日rhGH一致。该研究扩展为5年开放标签分析，显示长期给药可持续改善生长结局，年化HV、身高SD评分及变化值均保持稳定，初始接受每日rhGH治疗12个月后切换为Somatrogon的患者仍持续线性生长，0.66 mg/kg组身高SD评分改善更显著。5年治疗期间不良事件类型与发生率与主研究一致，患者依从率超过90%，提示每周一次给药可有效提升治疗依从性，减少因依从性差导致的生长与治疗反应下降。研究同时发现Somatrogon给药后IGF-1水平波动大于每日rhGH，峰值出现在给药后2~3天，4天时的IGF-1 SD评分可更准确反映全身暴露水平，其波动模式与青春期生长突增期的生理性IGF-1变化相似。
LB03002
LB03002（EutropinPlus，LG Chem）是每周一次的长效GH，由转基因Saccharomyces cerevisiae 表达，包裹于透明质酸钠微球中，悬浮于中链甘油三酯油相，已在欧洲获批并在韩国上市用于儿童GHD治疗。韩国青春期前特发性矮小儿童为期1年的研究显示，0.7 mg/kg每周LB03002与0.37 mg/kg每周每日rhGH均未干扰内源性GH的间歇性分泌，治疗12个月后内源性GH分泌仍正常。疗效方面，LB03002组HV从基线5.23±1.07 cm/年提升至8.41±1.06 cm/年，身高SD评分从-2.43±0.29升至-1.73±0.33；每日rhGH组HV从5.78±0.78 cm/年升至10.56±0.78 cm/年，身高SD评分从-2.43±0.21升至-1.30±0.28，两组疗效相当。代谢指标（空腹葡萄糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、HOMA-IR、血脂谱）与甲状腺功能均无显著不良影响，不良事件发生率两组相似。
PEG化生长激素制剂
PEG化是通过共价键将PEG连接至肽、蛋白或小分子药物的技术，可增加药物分子体积，减少肾脏滤过与酶降解，延长循环时间并实现持续释放；PEG层还可屏蔽免疫识别，降低不良反应风险，适用于需长期治疗的激素缺乏症。PEG可通过不可裂解键或响应性可裂解键连接，实现靶向控释。PEG化GH制剂在临床试验中可有效提升GHD儿童的生长速率，维持IGF-1在目标范围，但因监管机构担忧PEG的长期组织蓄积风险及儿科人群长期安全性数据不足，部分制剂未在欧美获批，仍需更多长期研究验证。
Lonapegsomatropin
Lonapegsomatropin（Skytrofa，Ascendis Pharma）是GH与甲氧基聚乙二醇载体通过pH与温度依赖的自切割TransCon连接子偶联的前体药物，生理条件下连接子水解，每周持续释放未修饰GH，已获FDA批准用于≥1岁、体重≥11.5 kg且内源性GH分泌不足的儿童。II期研究显示，0.14、0.21、0.30 mg/kg每周三种剂量的LonaPEGsomatropin与0.03 mg/kg每日rhGH的疗效相当，年化HV分别为11.9~13.9 cm与11.6 cm，IGF-1 SD评分恢复正常，安全性良好，不良事件多为轻中度，注射部位反应与每日rhGH相似，无脂萎缩或结节形成，未检测到中和抗GH抗体，免疫原性与每日rhGH相当。III期heiGHt研究证实，0.24 mg/kg每周LonaPEGsomatropin治疗52周的年化HV与身高SD评分变化均优于等效周剂量的每日rhGH，骨龄与实际年龄的比值、安全性、耐受性及免疫原性与每日rhGH无显著差异。
PEG化Somatropin
PEG化Somatropin（Jintrolong® ，GeneScience Pharmaceuticals）是rhGH氨基基团与40 kDa分支PEG不可逆偶联的制剂，在中国获批用于儿童GHD治疗。II/III期随机研究显示，0.2 mg/kg每周给药25周的非劣于0.25 mg/kg每周每日rhGH，生长促进作用与其他长效制剂一致，且在更低周剂量下即可获得更优的HV、身高SD评分与IGF-1 SD评分提升效果，多数患者血清IGF-1维持在正常范围。24个月随访研究显示其疗效与安全性与每日rhGH相当，不良事件谱与其他长效制剂一致，外周水肿发生率略高但多为轻度，未导致停药；无注射部位脂萎缩、抗GH抗体产生，可能与注射频率降低、药物吸收快及PEG化的低免疫原性有关。
Somavaratan
Somavaratan（VRS-317，Versartis）是将rhGH与天然亲水性氨基酸长链（XTEN）融合的蛋白，N端XTEN序列增加流体力学体积以减少肾小球滤过，C端XTEN序列降低受体结合以减少受体介导的清除，在成人GHD中半衰期较rhGH延长30~60倍，可支持每月给药。青春期前GHD儿童的剂量探索研究显示，每月5.0 mg/kg、每2周2.5 mg/kg与每周1.15 mg/kg三种方案的年化HV分别为7.86±2.5、8.61±2.7、7.58±2.5 cm/年，无显著差异，所有剂量均耐受性良好，不良事件为轻中度 transient，无注射部位脂萎缩或结节。但后续III期研究未能证实其年化HV非劣于每日rhGH，临床开发终止，未获监管批准。
结论
长效GH制剂是儿童GHD管理的重大进展，主要通过减少注射频率提升依从性。现有证据表明，新型长效制剂（Somapacitan、Somatrogon、Lonapegsomatropin）的有效性与安全性与每日rhGH相当，未出现非预期不良事件。但仍存在不确定性：持续GH与IGF-1暴露的长期安全性、潜在代谢效应、延长药代动力学特征对生理激素动态的影响，以及成本效益、真实世界依从性与长期结局均需进一步研究。长效制剂尤其适用于每日注射依从性差、治疗负担重的患者；但在极低龄儿童、需频繁调整剂量、需密切监测IGF-1水平的人群中需谨慎使用，其在非GHD疾病或合并复杂共病的患者中的应用仍需更多证据。持续的长期与真实世界研究对明确最优患者选择、确立其临床地位与安全性特征至关重要。
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