IgG4相关疾病（IgG4-related disease, IgG4-RD）是一种相对新近被认识的疾病，其病因及病理生理机制尚未完全阐明。组织病理学特征包括致密的淋巴浆细胞浸润，伴大量IgG4阳性浆细胞、席纹状纤维化及闭塞性静脉炎。大多数IgG4-RD患者无明显症状，但该疾病可累及几乎任何器官，临床表现多样。最常见的四种受累模式为肝胆胰疾病、全身性疾病、头颈部疾病及腹膜后疾病。由于器官受累的多样性，诊断具有挑战性，通常需依靠活检确诊。血清IgG4水平升高可支持诊断，但其对IgG4-RD既不具高敏感性，也不具高特异性。免疫组化IgG4染色至关重要，尤其适用于血清IgG4水平正常的患者。鉴别诊断必不可少，因为IgG4阳性浆细胞浸润亦可见于炎症性及恶性病变。一线治疗为糖皮质激素（泼尼松），利妥昔单抗亦取得良好疗效。预后差异较大：疾病可自行缓解，亦可呈复发‑缓解病程。若未治疗或治疗不足，IgG4-RD可导致不可逆的器官损伤甚至死亡。最后，IgG4与多种过敏反应之间存在相关性。
引言
免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）是最常见的免疫球蛋白类型，占循环抗体的75%，是机体应对感染及毒素的二次免疫应答的重要组成部分，由浆细胞（一类特化的B淋巴细胞）产生。IgG分为四个亚类，其中IgG4约占血清IgG总量的4%，但在慢性过敏性疾病中其相对比例可升高达80%。IgG4结构独特，激活补体及形成免疫复合物的能力较弱。其生物学功能尚不明确，但已知其在针对I型超敏反应（如蜂毒过敏）的保护作用及特应性疾病患者的免疫耐受中发挥一定作用。研究表明，养蜂人可对蜂毒产生基于IgG4的免疫应答，从而在再次接触毒素时症状减轻，类似现象亦见于其他职业暴露情况。此外，IgG4还参与某些自身免疫性疾病（如寻常型天疱疮）、寄生虫感染及恶性肿瘤（如黑色素瘤）的发病机制，这可能与其抗炎特性有关。IgG4相关疾病（IgG4-RD）是一种相对新近被认识到的罕见综合征，其特征为多器官纤维炎症性病理改变，易形成肿瘤样病变，且常伴有血清IgG4水平升高。典型组织病理学表现为组织内致密淋巴浆细胞浸润，含大量IgG4阳性浆细胞、席纹状纤维化及闭塞性静脉炎。仅60%–70%的患者存在血清IgG4升高。受累器官包括胰腺、胆道树、唾液腺、眶周组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、乳腺、皮肤、前列腺、甲状腺及心包等。IgG4-RD与结节病类似，均为具有独特组织学表现的全身性疾病，Mikulicz综合征（对称性泪腺及唾液腺疾病——泪腺炎及涎腺炎）、Küttner瘤（慢性硬化性颌下腺涎腺炎）、Riedel甲状腺炎、Ormond病（腹膜后纤维化）及嗜酸性血管中心性纤维化等均被归入IgG4-RD范畴。
流行病学
IgG4-RD一般发生于60–70岁人群，但儿童病例亦有报道。胰腺胆道及腹膜后受累男性多见，而头颈部受累则以女性居多。胰腺是最常受累的器官，但几乎所有器官均可受累。尽管文献中各器官受累比例差异较大，但有报告显示胰腺受累占60%、唾液腺34%、泪腺23%、肾脏23%、主动脉20%、胆道13%、肺13%、眶周组织4%、腹膜后4%。高达39%的患者既往或同时合并糖尿病，可能与胰腺受累有关。单一器官受累极为少见，多数情况下IgG4-RD为多系统疾病。IgG4参与寄生虫感染，并可间接影响过敏性疾病：慢性寄生虫感染患者对尘螨抗原的IgE反应性较低。虽然IgG4-RD总体被视为罕见病，但随着近年相关研究增多，确诊病例数呈上升趋势。
发病机制
IgG4-RD的病因仍不清楚，环境暴露及遗传因素可能增加患病风险。某些自身抗原（如乳铁蛋白）、微生物、过敏原或职业性抗原（如溶剂、工业气体、石油制品）可能触发该病。其可能属于自身免疫性疾病，因为在自身免疫性胰腺炎中可检测到抗核抗体及抗胰腺抗体。同时该病亦表现出过敏性疾病特征，如组织内Th2细胞因子水平升高、血清IgE升高及40%患者外周血嗜酸性粒细胞增多。尽管非特异性，大多数IgG4-RD患者血清IgG4水平升高。从IgG4的功能角度看，尚不清楚IgG4-RD属于自身免疫性疾病还是过敏性疾病。IgG4升高的程度与器官受累情况及复发风险相关。目前尚不清楚IgG4是直接参与致病，还是免疫激活的代偿性反应，抑或是免疫应答紊乱的伴随现象。IgG4激活补体及形成免疫复合物的能力较弱，因此推测其可能具有抗炎作用，通过竞争性阻断其他活性更强的IgG亚类发挥作用。然而，抗原特异性IgG4抗体在某些疾病中具有致病性，如重症肌无力、落叶状或寻常型天疱疮、血栓性血小板减少性紫癜、部分膜性肾小球肾炎及慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病。当自身抗原或外来抗原触发免疫应答时，滤泡辅助T细胞（Tfh2）比例增加，B细胞被激活。Tfh2细胞可产生转化生长因子‑β（TGF-β），激活成纤维细胞，介导细胞外基质重塑及组织损伤，并在B细胞活化及分化为抗体产生细胞中发挥关键作用。Tfh2细胞还可产生白细胞介素（interleukin, IL）-4、IL-10及IL-21，参与免疫球蛋白类别转换至IgG4。多项证据支持B细胞的核心作用：病理特征包括富含IgG4阳性浆细胞的淋巴浆细胞浸润；患者存在寡克隆扩增的浆母细胞，且在缓解期减少；浆母细胞及记忆B细胞回升与疾病活动度增加相关。尽管如此，B细胞的具体作用仍未明确。IgG4-RD患者循环中Tfh2细胞扩增，其频率与受累器官数量、浆母细胞数量及IgG4浓度相关。这些细胞产生的IL-4参与B细胞向IgG4及IgE的类别转换。失调的免疫以CD4+细胞毒性T淋巴细胞扩增为特征，该群细胞存在于受累组织中，治疗后数量下降，并表达细胞毒性介质及促纤维化细胞因子。IgG4-RD患者中浆母细胞及CD4+细胞毒性T淋巴细胞的克隆性扩增提示可能存在共同抗原（病毒感染或其他未知抗原）驱动疾病，可能是 annexin A11及galectin-3等自身抗原。未来的研究需明确T细胞与B细胞是否识别同一抗原，并鉴定该抗原。IgG4-RD的致病机制涉及T滤泡辅助细胞及调节性T细胞产生的IL-4、IL-21及IL-10等细胞因子的协同作用，驱动初始B细胞向表达IgG4的记忆B细胞及浆母细胞类别转换。这些活化的B细胞亚群促进自身抗体产生及抗原提呈，进而推动细胞毒性CD4+T细胞克隆性扩增。同时，髓系细胞群体（包括巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及树突状细胞）被激活，释放促炎及促纤维化介质。上述过程共同导致组织损伤、细胞外基质沉积及进展性纤维化。
病理学
IgG4-RD的三大主要组织病理学特征为致密淋巴浆细胞浸润、至少局灶呈席纹状排列的纤维化及闭塞性静脉炎。此外，还可观察到嗜酸性粒细胞增多。淋巴浆细胞浸润以小淋巴细胞为主，多为T细胞，散在B细胞聚集。浆细胞也是重要组成部分，并可见轻至中度嗜酸性粒细胞及散在巨噬细胞。席纹状纤维化呈车轮状，梭形细胞（成纤维细胞或肌成纤维细胞）通常埋藏于淋巴浆细胞浸润中。闭塞性静脉炎的特征为静脉腔及静脉壁内致密淋巴浆细胞浸润，部分闭塞的静脉伴透壁炎性浸润亦符合IgG4-RD诊断。偶见动脉炎，表现为非坏死性淋巴浆细胞浸润伴或不伴动脉腔闭塞。
IgG4相关疾病、自身免疫性胰腺炎与过敏性疾病之间的病理生理学关联
IgG4-RD是一种系统性纤维炎症性疾病，以肿瘤样病变、富含IgG4阳性浆细胞的致密淋巴浆细胞浸润及不同程度纤维化为特征。1型自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis, AIP）现被广泛认为是IgG4-RD的胰腺表现，共享其组织病理学、血清学及免疫学特征。相比之下，2型AIP为独立疾病实体，无IgG4升高及系统性受累，不属于IgG4-RD谱系。越来越多的证据支持IgG4-RD、AIP与过敏性疾病之间存在共同的免疫致病机制，主要涉及辅助性T细胞2（Th2）主导的免疫应答。在IgG4-RD中，抗原驱动的免疫激活促进Th2细胞扩增，分泌IL-4、IL-5及IL-13。这些细胞因子在B细胞向IgG4产生浆细胞类别转换重组中起核心作用，并参与嗜酸性粒细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞的招募与活化，这些效应细胞亦参与过敏性炎症。同时，调节性T细胞（Treg）通过分泌IL-10及TGF-β在疾病发病中发挥重要作用，这些细胞因子既促进IgG4产生，又促进组织纤维化。此外，T滤泡辅助（Tfh）细胞，尤其是Tfh2亚群，在生发中心反应及B细胞分化中起关键作用，进一步放大IgG4应答。与过敏性疾病的免疫重叠体现在IgG4-RD患者常伴发特应性疾病、血清IgE升高及外周嗜酸性粒细胞增多。两种疾病共享Th2偏移的细胞因子环境，提示慢性抗原刺激（可能来自环境或自身抗原）可能驱动平行或交叉的免疫通路。此外，先天免疫机制（包括树突状细胞及巨噬细胞活化）及上皮来源的细胞因子（如IL-33及胸腺基质淋巴生成素[TSLP]）可能进一步增强Th2极化并维持慢性炎症。临床上，这些共同通路具有重要意义。IgG4-RD与过敏性疾病的重叠可能使诊断复杂化，因症状多非特异性且多系统受累。但认识到这一免疫连续性有助于发现生物标志物并制定个体化治疗策略。例如，糖皮质激素仍是IgG4-RD及AIP的一线治疗，而以B细胞或Th2通路为靶点的新兴生物制剂（如抗CD20或抗IL-4/IL-13药物）可能为难治性病例提供新的选择。
临床表现
大多数IgG4-RD患者无症状，但因可累及几乎任何器官，临床表现多样。四种最常见类型为肝胆胰疾病（31%）、全身性疾病（22%）、头颈部疾病（24%）及腹膜后疾病（24%）。1型AIP（淋巴浆细胞硬化性胰腺炎）是最常见的表现之一，20%的患者合并胆道受累（硬化性胆管炎或由胰腺压迫胆道）。最常见的表现为无痛性梗阻性黄疸（70%），继发于水肿及胰管浸润，伴体重减轻、低热、疲乏、腹泻及胰腺外分泌或内分泌功能不全。IgG4相关硬化性胆管炎是第二常见类型，临床表现为腹痛、黄疸及瘙痒，约25%患者可无症状。亦可见IgG4相关自身免疫性肝炎，其特征为肝组织内聚集IgG4阳性浆细胞。1型AIP常伴IgG4相关胃病，胃黏膜可见显著IgG4阳性浆细胞浸润。多数患者为多器官受累，最常见表现为器官肿胀，由炎性假瘤引起。40%–80%患者出现全身淋巴结肿大。炎性假瘤可累及肺部。甲状腺受累可表现为Riedel甲状腺炎或纤维化性桥本甲状腺炎。肾脏可表现为肾小管间质性肾炎、膜性肾小球肾炎或炎性假瘤，后者因肾脏肿大引起疼痛，伴不同程度的血尿及蛋白尿。皮肤受累表现为红斑斑块、丘疹、皮下结节，常伴瘙痒，多见于面部及前臂。前列腺亦可受累。IgG4-RD中可出现哮喘等过敏表现，许多患者伴有特应性疾病如季节性过敏。然而，特应性疾病在IgG4-RD中的意义尚不明确。有报道显示IgG4-RD患者同时或随后发生肿瘤，同时诊断者以胃、结直肠及前列腺肿瘤多见，随后发现者以肺癌最常见，但尚未证实其与IgG4-RD存在因果关系。头颈部疾病常表现为唾液腺及泪腺无痛性肿大、淋巴结肿大、眼眶肌炎及眼眶假瘤，常导致眼球突出。唾液腺及泪腺受累分别引起Mikulicz病的泪腺炎或涎腺炎。轻度口干眼干可伴随腺体肿大，易与干燥综合征混淆。该型多见于女性。腹膜后或Ormond病以纤维化为主，炎症较轻，可累及主动脉（主动脉周围炎、炎性主动脉瘤）、髂动脉及输尿管，导致肾积水甚至肾衰竭。患者多无症状，少数表现为腰背部、侧腹或下腹部隐痛及下肢水肿。
诊断
IgG4-RD的诊断因受累部位多样而困难。2019年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）分类标准可供参考。当患者在特征性器官（胰腺、唾液腺、胆管、眼眶、肾脏、肺、主动脉、腹膜后、硬脑膜、甲状腺）出现肿块或管壁增厚时应怀疑IgG4-RD。虽然几乎所有器官均可受累，但其他部位较少见。多数病例需经活检确诊，组织学特征包括富含IgG4阳性浆细胞及CD4+T细胞的致密淋巴浆细胞浸润，常伴席纹状纤维化。闭塞性静脉炎亦为典型表现。无法行受累器官活检者可考虑唇腺活检。IgG4免疫染色是诊断的重要检查，尤其在血清IgG4不升高的情况下。IgG4阳性浆细胞与总浆细胞比值>40%比单纯计数更具诊断价值，但单独该比值不足以确诊，因Castleman病及类风湿关节炎等疾病亦可出现类似升高。无论活检结果如何，诊断均需结合临床与病理。血清IgG4水平虽非特异，但荟萃分析显示其敏感性86%、特异性90%，是目前最佳单项血清标志物。其他实验室检查如嗜酸性粒细胞增多、IgE升高、多克隆高丙种球蛋白血症及低补体血症亦有辅助价值。影像学方面，X线、CT、MRI及PET-CT均有一定帮助。1型AIP可表现为弥漫性“香肠样”或节段性胰腺肿大，伴“晕征”；肾脏可见楔形低密度影；胆管或支气管呈弥漫性“烟斗柄样”管壁增厚；亦可见主动脉壁增厚、肝脏占位及腹膜后纤维化。胰腺受累患者除ACR/EULAR标准外，还可采用HISORT标准（组织学、影像学、血清学、其他器官受累、治疗反应）进行评估。
鉴别诊断
需与其他组织IgG4阳性浆细胞增多的疾病鉴别，包括炎症性疾病（口腔炎症性疾病、原发性硬化性胆管炎、炎症性肠病、鼻鼻窦炎、Rosai–Dorfman病）及恶性肿瘤（淋巴瘤、骨髓瘤、胰腺胆道癌）。肿瘤周围组织富含IgG4阳性浆细胞亦可模拟IgG4-RD。血清IgG4升高亦可见于支气管扩张症、肺结核、间质性肺病、哮喘、慢性鼻窦炎、结节病、胆道疾病（原发性硬化性胆管炎、胆管癌、胆石症）、自身免疫性疾病（干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎性肌病及血管炎）、其他病因慢性胰腺炎、肝硬化、过敏性疾病（特应性皮炎）及感染。主要鉴别疾病包括干燥综合征、多中心Castleman病、2型AIP及胰腺癌。IgG4相关硬化性胆管炎需与原发性硬化性胆管炎及胆管癌鉴别，ERCP为金标准。
治疗与监测
治疗目标为降低疾病活动度、预防不可逆损伤并诱导及维持缓解。治疗方案依受累器官、病程长短及纤维化程度而异。一线治疗为糖皮质激素，初始剂量通常为泼尼松0.5–1 mg/kg/d，持续2–4周后于2–3个月内逐渐减量。根据临床、影像及实验室结果，每1–2周减5 mg，争取3–6个月内减至5 mg/d。严重或急需时可短期使用糖皮质激素2–3个月。鉴于糖皮质激素副作用（骨质疏松、糖尿病、感染），常与改善病情抗风湿药（DMARDs）联用。霉酚酸酯、环磷酰胺或来氟米特联合糖皮质激素疗效与单用激素相当。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羟氯喹、他克莫司、6-巯嘌呤及艾拉莫德亦有效，可减少激素用量并降低复发率。生物制剂如利妥昔单抗、inebilizumab及dupilumab亦有研究。利妥昔单抗常用于诱导缓解，研究显示1型AIP患者完全缓解率达66.7%，部分缓解33.3%，随访17个月无复发。另有研究显示利妥昔单抗治疗1–3年内复发率为80%。Bruton酪氨酸激酶抑制剂（如rilzabrutinib、zanubrutinib）通过抑制B细胞受体信号通路调控B细胞增殖与分化，亦具治疗潜力。硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂亦显示疗效。针对T细胞的治疗亦在探索中，如abatacept通过细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制T细胞活化，elotuzumab选择性抑制CD4+细胞毒性T淋巴细胞，已用于IgG4相关硬化性肠系膜炎治疗。高危患者（生命威胁性表现、多器官受累、血清IgG4显著升高或嗜酸性粒细胞增多）可从维持治疗中获益，维持方案可个体化，包括低剂量糖皮质激素（<10 mg/d）、硫唑嘌呤或霉酚酸酯。需根据受累器官对症治疗，如甲状腺炎予甲状腺素，胰腺外分泌不足予胰酶，糖尿病予胰岛素，垂体功能减退予氢化可的松、甲状腺素、生长激素、去氨加压素及性激素替代。部分患者（如眼眶假瘤、硬化性肠系膜炎）可能需手术干预，包括胆道引流。疾病活动度需密切监测，包括血清IgG4、IgE、补体C3/C4及外周嗜酸性粒细胞计数，胆道受累者还需监测胆红素及碱性磷酸酶。影像学检查亦重要，因部分病变仅在影像上显现。建议每3–6个月评估一次，即使无症状。
并发症
IgG4-RD可致不可逆器官损伤，原因包括未治疗、肿块效应及医源性损伤。常见损伤包括唾液腺切除后干燥综合征、眼眶假瘤纤维化致眼球突出、鼻鼻窦受累致嗅觉丧失、大血管动脉瘤或夹层、慢性输尿管梗阻、慢性肾病（包括终末期肾病）、门脉高压及肝硬化、胆道梗阻等。患者罹患克隆性B细胞淋巴瘤及胰腺恶性肿瘤的风险增加，胰腺最常受累，约60%患者出现外分泌或内分泌损伤，多数糖尿病发生于糖皮质激素治疗前。外分泌不足表现为体重减轻。约10%的1型AIP患者可出现胰腺钙化或慢性胰腺炎，后者亦增加骨质疏松及微量营养素缺乏风险。亦有报道并发球后十二指肠溃疡。
预后
预后差异较大，可自发缓解或呈复发‑缓解病程。复发危险因素包括治疗前高血清IgG4水平、激素治疗后持续升高及广泛多器官受累。纤维化性疾病及慢性胰腺炎常不可逆。准确诊断及分期至关重要，因部分患者虽无症状，但存在潜在致死性表现（如腹膜后纤维化、主动脉周围炎或冠状动脉炎）。未治疗或治疗不足可致不可逆器官损伤甚至死亡。
IgG4在过敏反应中的作用
IgG4抗体在特应性疾病患者免疫耐受的形成中起重要作用。养蜂人对蜂毒产生IgG4免疫应答后可减轻再次暴露的症状，类似现象见于其他职业暴露。过敏原特异性免疫治疗即通过规律递增暴露于过敏原，诱导IgG4抗体产生。IgG4竞争性结合过敏原，阻碍IgE‑抗原免疫复合物形成，并抑制肥大细胞脱颗粒及过敏反应级联。长期抗原暴露可通过修饰的Th2应答诱导IgG4抗体生成，从而减轻对环境刺激的慢性过敏或炎症反应，取代IgG1或IgE与抗原的结合。IgG4与IgE密切相关，二者均由Th2细胞因子（主要是IL-4及IL-13）诱导，但产生顺序不同，IgE常早于IgG4。修饰的Th2应答定义为“存在IgG4抗体但无IgE抗体”，其抗过敏效应通过减弱Th2细胞因子介导的炎症及免疫抑制实现。IL-10是促进IgG4产生并抑制IgE产生的关键细胞因子，Tfh2细胞来源的IL-21亦参与调节IgG4/IgE比例。IL-10及IL-21可促进IgG4类别转换及浆细胞分化。IgG4抗体因结构特点呈单价结合，这一特性可用于过敏原免疫治疗及IgG4治疗性抗体的开发。IgG4抗体亦参与嗜酸性食管炎及嗜酸性慢性鼻窦炎的维持，活动期组织IgG4水平高于缓解期。此外，IgG4还参与部分自身免疫性疾病的发病机制，如寻常型天疱疮、特发性膜性肾病及重症肌无力。
