综述：非小细胞肺癌中的抗体偶联药物

抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates, ADCs）是一类由单克隆抗体、连接子及细胞毒性载荷构成的复杂分子。其设计原理是通过抗体与肿瘤细胞表面表达的抗原结合，介导药物选择性递送至肿瘤细胞内，经内化、胞内降解及载荷释放，最终发挥抗肿瘤活性。目前，ADCs已在既往经治的晚期非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC）中开展了II期及III期临床试验，覆盖致癌基因成瘾型与非成瘾型肿瘤，旨在克服标准治疗的耐药性。正在进行的临床试验正将其应用场景拓展至晚期疾病的一线治疗及更早期的肿瘤阶段。本叙述性综述汇总了当前ADCs治疗NSCLC的可用数据，强调需通过整合临床特征、药物基因组学及最佳治疗排序策略，优化患者筛选以实现获益最大化并限制毒性。此外，阐明耐药机制及开发与验证预测性生物标志物，对指导临床实践至关重要。

引言

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的首要原因，每年约导致180万人死亡。尽管靶向治疗与免疫检查点抑制剂（Immune-Checkpoint Inhibitors, ICIs）的应用已改善患者生存，但肿瘤的分子异质性与治疗耐药性仍构成重大挑战。生物技术进步推动了抗体偶联药物（ADCs）的研发，这类分子通过利用恶性肿瘤细胞的特异性抗原表达，将细胞毒性药物直接递送至靶细胞。ADCs在多种实体瘤中的疗效促使研究人员加速其在NSCLC领域的探索。本综述首先概述ADCs的分子结构与作用机制，继而分析其在晚期NSCLC中的现有证据及在早期、局部晚期疾病中的新兴数据，最后讨论包括与现有疗法的最佳排序、耐药机制、指导个体化治疗的预测性生物标志物开发，以及平衡疗效与毒性的策略等关键挑战与未解问题。

结构与作用机制

ADCs由通过连接子与细胞毒性载荷共价偶联的单克隆抗体（Monoclonal Antibody, MoAb）组成。连接子可分为可裂解型与不可裂解型：前者可在低pH值、酶切或高浓度谷胱甘肽等特定条件下释放载荷；后者仅能在分子完全降解后释放载荷。这种结构设计旨在增强对癌细胞的特异性杀伤，同时减少脱靶毒性。ADCs的抗肿瘤活性可通过四个相互关联的机制实现：第一，抗体与靶抗原结合后，通过受体介导的内吞作用形成ADCs-抗原复合物并被转运至溶酶体，酸性环境与酶活性促进连接子裂解或抗体降解，进而释放载荷。第二，膜通透性载荷可扩散至邻近细胞，即“旁观者效应”，该效应增强了抗原表达异质性肿瘤中的疗效，但也可能导致周围健康组织损伤。不可裂解连接子可降低此效应，因其载荷仅在靶细胞内抗体完全降解后以稳定形式释放，限制了细胞外药物扩散；而可裂解连接子释放的疏水性、膜通透性载荷可扩散至肿瘤微环境。研究显示，仅1%–2%的给药载荷最终进入靶细胞的胞内区室。第三，抗体的Fc段可通过结合Fc受体招募免疫效应细胞，触发抗体依赖的细胞毒性、抗体依赖的细胞吞噬及补体依赖的细胞毒性，形成额外的肿瘤细胞清除途径。第四，ADCs可保留抗体的生物学活性，通过下调靶抗原介导的细胞存活与增殖信号通路发挥作用。

ADCs的疗效受多重因素影响。内吞效率主要取决于抗体与靶标的结合亲和力：过高的亲和力可能因“结合位点屏障”限制药物在实体瘤内的深层渗透。抗体分子量亦是穿透能力的决定因素：全长IgG分子难以穿过毛细血管与致密细胞外基质，而去除Fc段的小分子抗体虽保留了靶向特异性与结合亲和力，但半衰期缩短可能需要更频繁的给药。药物抗体比（Drug-to-Antibody Ratio, DAR）指每个抗体分子平均偶联的载荷数量，其异质性过高会导致低载荷或无载荷的抗体片段与高载荷ADCs竞争靶结合位点，降低整体治疗压力；同时，过高的DAR会增加ADC的疏水性，加速系统清除并缩短半衰期，因此优化DAR是平衡细胞毒性递送与血浆稳定性的关键。由于作用机制的每一步均存在生物学变异性，ADCs的总体疗效与毒性受肿瘤及患者特异性因素的双重影响。例如，ADCs的靶抗原常在肿瘤组织与健康组织中呈异质性表达，且表面抗原表达水平与疗效无线性关系；此外，影响内吞、连接子裂解及肿瘤对细胞毒性载荷敏感性的基因在不同转移灶中可能存在差异表达。

转移性非小细胞肺癌中的抗体偶联药物

初治转移性NSCLC的治疗决策以是否存在可操作基因组改变（Actionable Genomic Alterations, AGAs）为指导。携带AGAs的患者在一线治疗中首选靶向药物，而无可用一线靶向选择的AGA阴性患者则依据体能状态与程序性死亡配体-1（Programmed-Death Ligand-1, PD-L1）肿瘤比例评分接受免疫治疗为基础的策略。然而，耐药不可避免，因此ADCs首先在标准治疗进展后的NSCLC中开展评估，下文按EGFR突变型、其他AGA型及非AGA型分别阐述。

EGFR突变型NSCLC

携带常见EGFR突变（19外显子缺失、21外显子L858R）的NSCLC一线治疗以第三代酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）为基础，可单药或联合铂类-培美曲塞化疗或双特异性抗体amivantamab。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）近期批准datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）用于经EGFR-TKI与铂类化疗进展后的EGFR突变患者。随着一线强化治疗方案的应用，后线治疗选择相应减少，ADCs成为重要的补充治疗手段。

TROP2靶点药物中，Dato-DXd是一种抗TROP2单抗通过血浆稳定的肿瘤选择性四肽可裂解连接子偶联deruxtecan（拓扑异构酶-I抑制剂）。TROPION-Lung01 III期研究显示，Dato-DXd较多西他赛显著改善无进展生存期（Progression Free-Survival, PFS）（4.4个月 vs 3.7个月，风险比[Hazard Ratio, HR] 0.75，95%置信区间[Confidence Interval, CI] 0.62–0.91，p=0.004），但总生存期（Overall Survival, OS）无显著获益。亚组分析显示，携带AGAs的NSCLC患者获益更显著，这与TROPION-Lung05 II期研究结果一致：该研究入组的经治AGAs阳性NSCLC患者客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）达35.8%，其中EGFR突变患者为43.6%。两项研究的汇总分析纳入117例EGFR突变患者，ORR为43%，中位PFS为5.8个月，中位OS为15.6个月，82%患者既往接受过奥希替尼治疗。基于此，FDA于2025年6月加速批准Dato-DXd用于该适应症。另一项II期ICARUS-Lung01试验的初步数据亦支持其疗效（ORR 50%，95% CI 21.1–78.9）。

关于TKI是否应在进展后与后续治疗联合的问题，III期COMPEL试验虽提前终止，但结果显示奥希替尼联合铂类化疗较单纯化疗可改善生存与颅内控制。ORCHARD平台试验的模块10评估了奥希替尼联合Dato-DXd的可行性，其生存结果优于TROPION研究的单药数据（4 mg/kg队列ORR 43%、中位PFS 9.5个月；6 mg/kg队列ORR 36%、中位PFS 11.7个月），但需注意ORCHARD试验患者未接受过化疗，而TROPION试验患者均经EGFR-TKI与铂类化疗进展。多项II/III期试验正在探索ADCs联合或不联合EGFR-TKI在一线与进展后场景中的应用。

中国开展的OptiTROP-Lung03 II期随机试验评估了另一种TROP2-ADC sacituzumab tirumotecan（Sac-TMT）对比多西他赛在经EGFR-TKI与铂类化疗进展的EGFR突变NSCLC中的疗效，结果显示Sac-TMT显著改善ORR（45.1% vs 15.6%）、PFS（HR 0.30，95% CI 0.20–0.46）与OS（HR 0.49，95% CI 0.27–0.88），中国监管机构已据此批准其在该适应症中的应用。随后的OptiTROP-Lung04 III期试验进一步证实，在经EGFR-TKI进展的患者中，Sac-TMT较铂类化疗显著延长中位PFS（8.3个月 vs 4.3个月），中位OS未达到（Not Reached, NR） vs 17.4个月，ORR为60.6% vs 43.1%。

HER3靶点药物中，patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是首个在EGFR突变NSCLC中评估的ADCs。HER3过表达与EGFR-TKI耐药及转移进展相关。早期试验显示其在经重度治疗患者中ORR可达41.0%，中位PFS达5.5个月；II期扩展研究HERTHENA-Lung01显示其在不同HER3表达水平与EGFR-TKI耐药机制中均有效，且在30例未放疗脑转移患者中的颅内ORR达33.3%。但随后的III期HERTHENA-Lung02试验未达到预期获益：HER3-DXd组中位PFS为5.8个月，安慰剂组为5.4个月（HR 0.77，95% CI 0.63–0.94，p=0.011），OS无显著差异（16.0个月 vs 15.9个月，HR 0.98，95% CI 0.79–1.22），因此其生物制品许可申请被撤回。研究人员正在探索其与EGFR-TKI联合的可能性，临床前模型显示EGFR抑制可增强HER3-DXd的摄取与抗肿瘤活性。此外，新型首创双特异性ADCs izalontamab brengitecan（Iza-bren/BL-B01D1）靶向EGFR与HER3，I期/II期汇总分析显示其在经治患者中的ORR达47.4%，中位PFS为6.9个月，中位OS为24.8个月；在初治患者中，奥希替尼联合Iza-bren的2.5 mg/kg队列ORR达100%，目前已获得FDA突破性疗法认定，III期确证性试验正在进行中。另一款HER3靶向ADCs DB-1310在I/IIa期试验中，42例EGFR突变NSCLC患者的ORR为35.7%，中位PFS为5.4个月，中位OS为7.0个月，仍需更多数据验证。

c-MET靶点药物中，telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是抗cMET单抗通过缬氨酸-瓜氨酸连接子偶联微管抑制剂（甲基澳瑞他汀E）。单药治疗cMET高表达（≥50%肿瘤细胞强阳性）的经治非鳞状EGFR突变NSCLC的ORR为11.4%；联合厄洛替尼或奥希替尼可将ORR提升至32.1%与50.0%。但评估奥希替尼联合Teliso-V的NCT06093503试验因战略考量被撤回。另一款cMET靶向ADCs telisotuzumab adizutecan（Temab-A）显示出更优活性：I期试验中，既往经治的非鳞状NSCLC患者ORR达63%（26/41例），缓解持续时间≥6个月，且与EGFR突变状态及c-Met蛋白表达无关。基于此，两项II/III期试验正在开展：一项评估Temab-A联合奥希替尼作为一线治疗，另一项比较Temab-A与标准治疗在经第三代EGFR-TKI进展患者中的疗效。

其他AGA型NSCLC

除EGFR常见突变外，其他分子驱动变异发生率较低，但在靶向治疗耐药后治疗选择有限。TROPION-Lung05 II期试验评估了Dato-DXd在经治转移性NSCLC伴AGAs（包括ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14跳跃、RET改变）中的安全性与疗效，多数患者（60%）既往接受过≥2线靶向治疗。总体ORR为36%，中位缓解持续时间（Duration of Response, DoR）为7.0个月，中位PFS为5.4个月；其中ALK重排患者（n=8）ORR为23.5%，中位PFS为4.3个月，中位DoR为7.0个月；3例ROS1重排患者达到部分缓解。

HER2突变型NSCLC中，四项II期研究评估了抗HER2 ADCS的疗效。单中心篮子试验显示，ado-trastuzumab emtansine治疗的18例患者部分缓解率为44%（95% CI 22–69），NCCN指南推荐其用于经治的HER2突变型NSCLC。随后开展的DESTINY-Lung02 II期随机试验显示，trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在5.4 mg/kg与6.4 mg/kg队列的ORR分别为49%与56%，且疗效不受既往治疗线数及中枢神经系统受累影响，目前已被FDA与EMA批准用于经铂类±ICIs进展的HER2突变型NSCLC。III期DESTINY Lung-04试验正在评估T-DXd对比铂类+培美曲塞+帕博利珠单抗作为一线治疗的疗效。中国开展的HORIZON-Lung II期试验中，trastuzumab rezetecan在4.8 mg/kg剂量下的ORR达73%（95% CI 63.3–82.0），III期一线治疗试验正在进行中。另一款新型抗HER2 ADCS BL-M07D1在II期试验中，58例经治HER2突变型NSCLC患者的ORR为56.9%，中位PFS与DoR均未达到，随访10.3个月时的数据支持其进一步开发。

HER3靶点方面，I期研究评估了HER3-DXd在经铂类化疗与免疫治疗的非EGFR AGA型NSCLC中的疗效，总体ORR为28%（95% CI 16–43%），不同分子亚型均有响应。近期研究显示，双特异性ADCs Iza-bren在非经典EGFR突变及其他AGAs（如HER2突变）患者中亦表现出令人鼓舞的活性，其中EGFR外显子20插入或其他非经典突变患者的ORR达69.2%，中位PFS为10.5个月；HER2突变队列ORR为52.9%，中位PFS为7.5个月。

非AGA型NSCLC

在无AGAs的转移性NSCLC中，两项TROP2-ADCs（均携带拓扑异构酶I抑制剂载荷）与多西他赛的头对头III期试验均未达OS显著获益：TROPION-Lung01（n=604）中Dato-DXd的OS HR为0.94（95% CI 0.78–1.14，p=0.53）；EVOKE-01（n=603）中sacituzumab govitecan（SG）的OS HR为0.84（95% CI 0.68–1.04，p=0.053）。但Dato-DXd显著改善了共同主要终点PFS（4.4个月 vs 3.7个月，HR 0.75，95% CI 0.62–0.91，p=0.004），且安全性更优（≥3级不良事件发生率为25.6% vs SG的66.6%）。值得注意的是，Dato-DXd在非鳞状组织学中较对照组显著获益（HR 0.63，95% CI 0.51–0.79），而在鳞状组织学中未见获益甚至显示劣势（HR 1.41，95% CI 0.95–2.08），这种组织学差异未在SG中观察到，可能与两者的药物抗体比（DAR）差异有关（SG为8:1，Dato-DXd为4:1）。

另一项III期CARMEN-LC03试验评估了CEACAM5靶向ADCs tusamitamab ravtansine（Tusa-rav）对比多西他赛在CEACAM5免疫组化阳性（≥2+强度且≥50%肿瘤细胞阳性）的经治非鳞状NSCLC中的疗效，未达到PFS与OS的主要终点，导致其开发计划终止。目前，多项新型ADCs正在该人群中探索，如抗Nectin-4 ADCS enfortumab vedotin在非鳞状经治NSCLC中的ORR为14%，中位PFS为4.1个月，中位OS为10.5个月；抗CD30 ADCS brentuximab vedotin联合帕博利珠单抗在继发性难治性NSCLC中的ORR为14%，中位PFS为5.8个月，中位OS为14.4个月。Teliso-V基于LUMINOSITY II期试验结果，已获FDA加速批准用于经治、非鳞状、无EGFR突变且cMET高表达的NSCLC，确证性III期TeliMET NSCLC-01试验正在进行中。

当前研究正逐步将ADCs前移至一线治疗，探索其与抗PD-(L)1药物联合±化疗的方案。例如，TROPION-Lung02 Ib/II期试验显示，Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗在一线治疗中的ORR分别达52%与55%；EVOKE-02试验显示SG联合帕博利珠单抗在高PD-L1表达患者中的ORR可达75%，但生存数据与整体风险获益比仍需进一步验证。

早期非小细胞肺癌中的抗体偶联药物

基于免疫疗法在早期NSCLC新辅助与辅助治疗中的成功，研究人员正积极探索ADCs联合ICIs在该场景中的应用。NeoCOAST-2是一项随机多臂II期平台试验，评估度伐利尤单抗联合化疗及新型药物在可切除IIA–IIIB期无EGFR/ALK改变的NSCLC围手术期治疗中的安全性与疗效。其中第4臂采用新辅助度伐利尤单抗+Dato-DXd+单药铂类，术后辅助度伐利尤单抗的方案，94%患者完成手术，病理完全缓解（Pathological Complete Response, pCR）率达35.2%（95% CI 22.7–49.4），主要病理缓解（Major Pathological Response, mPR）率达63%，中位残留存活肿瘤为4.5%，且疗效在各PD-L1亚组中一致。尽管跨试验比较存在局限，但该方案的pCR与mPR率数值上高于现有单纯化免联合方案（pCR率通常为17%–25%，中国RATIONALE-315试验为41%）。安全性方面，新辅助阶段≥3级不良事件发生率为18.5%，与治疗相关的停药率为11.1%。其他试验正在探索ADCs联合免疫治疗在不含化疗的围手术期策略中的协同效应，以期避免化疗相关毒性。值得注意的是，NEOVISION试验是首个专门针对II–IIIB期可切除HER2突变型NSCLC的新辅助研究，采用envafolimab联合disitamab vedotin+卡铂的生物标志物选择设计。当前围手术期ADCs研究多仅在新辅助阶段给药，仅NeoTRACE研究探索了术后辅助阶段继续应用SG的方案，以评估其对微小残留病灶的清除作用。辅助治疗方面，多项III期试验正在评估ADCs用于新辅助化免治疗后未达pCR患者的强化治疗。此外，TROPION-Lung12 III期试验正在测试辅助Dato-DXd联合rilvegostomig（靶向PD-1与TIGIT的双特异性抗体）或单药rilvegostomig，或标准治疗在完全切除的I期高危复发或ctDNA阳性腺癌患者中的疗效，有望将ADCs应用推进至更早期阶段。

毒性

尽管ADCs旨在通过选择性递送细胞毒性药物提高治疗指数，但仍可能引起显著的毒性反应，导致剂量调整、中断或延迟。多数不良事件主要由载荷驱动，例如SN-38为基础的ADCs可再现伊立替康样的中性粒细胞减少与胃肠道毒性，DXd为基础的ADCs常引起口腔炎、眼部事件与间质性肺病（Interstitial Lung Disease, ILD）。靶介导的“靶上/脱瘤”毒性亦参与其中，尤其是靶抗原在正常组织中表达时，例如Teliso-V的外周水肿与其靶抗原MET在内皮完整性与组织修复中的生理作用相关，而其外周神经病变则由载荷MMAE的微管相关毒性驱动。总体而言，系统性化疗更多引起血液学与胃肠道毒性，而ADCs的血液学毒性较轻，但器官特异性不良事件更常见。

间质性肺病的发病机制与管理

ILD是ADCs的重要潜在致死性毒性，在肺癌患者中尤为棘手，因其常合并吸烟史、胸部局部治疗史等风险因素。ILD的病理过程始于急性或慢性炎症导致肺泡结构破坏、纤维化，最终影响气体交换甚至导致呼吸衰竭。真实世界药物警戒研究显示，ADCs治疗相关ILD占所有不良事件的1.49%，病死率达25.8%。诊断需结合呼吸道症状加重、影像学与实验室检查，建议呼吸科会诊并行肺功能检测，必要时行支气管肺泡灌洗以鉴别诊断。多数ADCs诱导的ILD在停药后可改善。其确切机制尚未完全阐明，虽ADCs靶抗原可在正常肺组织表达，但ILD发生率与这些蛋白的表达水平无直接相关；而部分载荷（如拓扑异构酶抑制剂）可通过靶依赖与非依赖途径进入非癌细胞，经“旁观者效应”造成肺组织损伤，游离载荷的循环暴露亦是潜在原因。值得注意的是，ILD发生呈剂量依赖性：DESTINY-Lung02试验中，T-DXd 5.4 mg/kg组ILD发生率为12.9%，6.4 mg/kg组升至28.0%；DESTINY-Lung01试验（6.4 mg/kg）ILD发生率为26%。已知风险因素包括ILD病史、高龄、合并症、既往抗PD-(L)1治疗与放疗；预后不良因素包括初始表现严重、吸烟史、基线氧饱和度<95%、高龄、原有肺部疾病与自身免疫病。此外，ORCHARD试验中奥希替尼联合Dato-DXd的ILD发生率为15%，高于Dato-DXd单药的4%，提示TKI与deruxtecan的毒性叠加可能进一步增加风险。目前虽无NSCLC特异性管理指南，但乳腺癌领域的经验强调：治疗前需行基线肺功能检测与高分辨率胸CT以识别原有肺异常；一旦怀疑ILD，应立即暂停ADCs并给予糖皮质激素治疗，密切监测症状，必要时住院治疗；仅在临床症状与影像学完全缓解的无症状患者中可谨慎考虑重启ADCs。

降低ADCs相关毒性的策略

优化ADCs耐受性的