根据世界卫生组织（WHO）2022年的报告，乳牙和恒牙的龋齿问题在全球范围内日益严重，影响了20亿成人和5.14亿儿童[1]。国际龋齿分类和管理系统（ICDAS）[2]将龋齿分为7个等级。龋齿的初期阶段（ICDAS 1–2）表现为无明显腐烂或洞穴，仅有局部釉质破坏，通常表现为不透明的白色斑点，称为白斑病变（WSL）[3]。有效的精准治疗可以在早期阶段阻止龋齿的发展，从而降低相对经济负担，进一步减少疾病发病率[4]。WSL的治疗方法主要有两类：一类是侵入性干预，会牺牲一定量的牙硬组织；另一类是非侵入性方法，如再矿化治疗，这种治疗方法不会去除釉质，而是实现结构再生，在轻度病例和微小病变中表现出高效[5]。
龋齿的根本病理机制是牙硬组织（包括内层的牙本质和外层的釉质）的矿物质流失[6]。特别是对于WSL，饮食中的酸（如含糖食物）或牙菌斑（主要是变形链球菌生物膜）会降低釉质表面的pH值，从而导致羟基磷灰石溶解[6]，[7]，进而引发结构完整性的丧失和机械性能的下降[8]。再矿化治疗通过生物材料在脱矿部位诱导钙磷酸盐离子（Ca2+和PO43-的重新沉积。要实现完全的机械和化学恢复，需要全面而精确的结构重建[9]。因此，仿生再矿化方法专注于模拟釉质的微观结构及其自然的生物矿化过程，即釉质形成过程。釉质形成过程中有三个关键事件：（1）成釉细胞分泌大量的有机细胞外基质，其中成釉蛋白含量超过90%[10]；（2）自组装的成釉蛋白作为模板，促进Ca2+和PO43-的沉积、无定形磷酸钙（ACP）的形成和定向排列，以及长形羟基磷灰石晶体（HAP）的成核[11]；（3）蛋白酶（主要是基质金属蛋白酶-20，MMP-20）诱导的成釉蛋白切割，减少有机物质含量，提高矿化程度，从而确保釉质具有超高的无机成分（>97%）和优异的机械性能[12]。
从这些事件出发，用于釉质修复的仿生再矿化材料设计可以分为两类。一类侧重于模板效应或支架的作用，因为成釉蛋白在调节HAP的定向排列中起核心作用。这类生物材料突出了自组装行为或精确的β-折叠片构象，包括相变的溶菌酶[13]、聚（羧基甜菜碱丙烯酰胺）[14]、肽两亲体[15]、磷酸化和膦酸化的低复杂度蛋白质片段[16]等[17]。另一类则侧重于提供矿物质前体，更重要的是提供能够在唾液条件下降解的有机稳定剂，例如三乙胺稳定的磷酸钙离子簇[18]、核糖核酸稳定的无定形磷酸钙[19]和甘油稳定的磷酸钙簇[20]。仅仅模仿某一方面的特性是不够的，因为釉质形成是一个复杂、连续且不可分割的过程[21]。因此，探索新的策略来模拟釉质形成过程中的每个核心步骤是明智的，以克服有机残留物的进一步影响以及在严重棱柱损伤下可能出现的外延生长失败等问题。
MMP-20在釉质形成过程中起着关键作用，可防止蛋白质过度堆积，确保釉质晶体的正常形态和高结晶度[22]。然而，其表达仅在牙齿发育期间受到调控，牙齿萌出后生理条件下无法检测到，这给模拟釉质形成过程带来了巨大挑战。值得注意的是，另一种基质金属蛋白酶家族成员MMP-8是一种常见的胶原酶，它参与牙周组织的降解和重塑，在唾液和牙龈沟液中广泛存在，这为在唾液环境中实现切割过程提供了可能性[23]。因此，受成釉蛋白分子结构和釉质形成过程的启发，我们设计了一种由三个模块组成的仿生肽（图1a）：（1）来自成釉蛋白C端的DKTKREEVD序列具有亲水性和负电荷，有助于捕获唾液中的Ca2+并使其吸附在HAP表面[24]；（2）来自成釉蛋白N端的GYINFSpYE序列是形成稳定纳米带的β-折叠片骨架[25]，通过分子内转移从DKTKREEVE接收矿物质离子，并诱导ACP的有序排列[26]；（3）来自胶原蛋白I的GPQG↓IWGQ连接序列（↓表示蛋白酶切割位点）可以被常见的唾液酶MMP-8敏感切割[27]，从而促进有序的成核和有机残留物的去除。这种自下而上的模块化设计使得MMP-8可切割的成釉蛋白仿生肽（ABP）具备了完整的成釉蛋白功能，包括模板效应和有机物质的去除。在体外和体内实验中均实现了釉质形成的模拟，观察到了各向异性的HAP晶体生长、原位釉质微观结构的重建以及机械性能的恢复。因此，ABP有潜力成为新型釉质再矿化生物材料的候选者。
