癌胚抗原（CEA）是一种在健康成人中以低水平存在的糖蛋白，但其表达升高与多种恶性肿瘤（包括结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌和胃癌）密切相关[1][2][3]。作为肿瘤生物标志物，CEA的一个显著特点是其在不同类型的癌症中表现出明显的异质性，表现为浓度和表达模式的显著变化[4]。鉴于癌症的高全球发病率和死亡率，早期和准确的诊断具有极其重要的临床意义[5][6][7]，这迫切需要高灵敏度和特异性的检测方法来在复杂的生物基质中检测微量CEA。特别是，需要具有更高灵敏度和更简单操作的替代生物传感平台来替代酶联免疫吸附测定法（ELISA），因为这些平台对于推进早期癌症诊断和改善患者预后至关重要[8][9][10]。电化学生物传感器具有响应迅速、灵敏度高和操作简便等优点，使其在疾病诊断中非常有吸引力，尤其是在监测像人血清这样的复杂生物流体中的疾病标志物方面，因此是一种有效的替代方法[11][12][13]。然而，在实际样本检测中，它们容易受到共存生物分子的非特异性吸附干扰，这通常会导致电极钝化，严重损害检测的准确性和可靠性[14][15][16][17]。因此，开发能够在复杂生物基质中可靠和精确检测的电化学生物传感器至关重要[18][19][20][21][22][23]。
有效的防污策略包括将亲水性聚合物共价连接到传感器表面，形成密集且高度水化的保护层，从而减少非特异性吸附[24][25][26]。近年来，肽已被成功设计成高亲水性的两性离子聚合物，并广泛用作防污材料[27][28][29][30]。然而，由天然氨基酸组成的线性肽在复杂生物环境中容易受到蛋白酶的降解，这一限制严重影响了它们的操作稳定性，进而影响了其防污性能[31][32][33]。因此，解决传统天然线性肽对蛋白酶降解的敏感性问题是提高基于肽的防污材料稳定性和防污性能的关键。
肽类化合物是一类可以通过亚单体固相合成实现精确序列编程的仿生聚合物[34][35][36]。这种合成策略可以完全控制侧链化学，包括序列多样性和链长，从而建立一个高度可设计的多功能分子平台。与天然肽相比，肽类化合物的侧链连接到主链的氮原子上，而不是α-碳原子上[37][38][39]。这种结构特征使得主链没有氢键供体和手性中心，赋予了更高的构象灵活性、更强的化学稳定性以及显著的抗蛋白酶降解能力[40][41][42][43]。由于分子内氢键的限制，肽类化合物的自组装主要由精确设计的侧链相互作用控制，如π–π堆叠、疏水效应和静电相互作用。侧链化学的显著可调性使肽类化合物能够形成高度结晶和可编程的超分子结构，从而为构建高效的手性开关、蛋白质模拟二维材料和其他功能性超结构提供了强大的分子设计平台[44][45][46]。
受此启发，我们将这种结构转变引入到防污肽的设计中，将容易受到酶水解的天然结构转变为能够稳定抵抗酶水解的肽类结构。通过在该结构中间隔引入高亲水的丝氨酸，我们成功开发了高度亲水、富含丝氨酸的N-取代甘氨酸肽类化合物（H-SNPEP）。此外，由于磷硫酸酯修饰的适配体（PS-Apt）具有更高的稳定性和更强的目标结合能力，本研究将高度稳定的H-SNPEP与PS-Apt结合，构建了一种用于特异性检测CEA的电化学生物传感器，如图1所示。实验验证表明，基于H-SNPEP和PS-Apt的这种生物传感器在复杂的血清样本中表现出良好的防污稳定性和高灵敏度的CEA检测性能。
