矽肺是一种由吸入结晶二氧化硅（SiO₂）粉尘引起的致命职业性肺病，目前尚无有效的治疗手段（Yuan等人，2022年）。该疾病以持续的肺部炎症和进行性纤维化为特征，随着纤维化的进展，肺实质的不可逆破坏会损害气体交换能力，最终导致呼吸衰竭（Liu等人，2021年）。从呼吸病理生理学的角度来看，完整的气道-肺泡上皮屏障是抵御吸入的外源性有害物质的第一道物理防线。吸入的结晶SiO₂粉尘首先接触并突破气道上皮屏障，然后到达远端肺实质，通过直接的细胞毒性和间接的继发效应对肺泡上皮细胞（LECs）造成持续损伤——这些细胞是维持整个呼吸上皮屏障和血气界面的核心结构成分（Sun等人，2019a；Sun等人，2019b）。上皮屏障完整性的不可逆丧失会引发肺泡间隙与肺间质之间的通透性显著增加，随后血浆成分泄漏，大量炎症细胞（包括肺泡巨噬细胞和中性粒细胞）被招募和浸润，并释放大量促炎和促纤维化介质，从而正式启动肺纤维化级联反应（Crosby和Waters，2010年）。持续的LECs损伤是矽肺纤维化进展的核心驱动因素，而SiO₂诱导的上皮-间充质转化（EMT）是这一过程中的关键病理事件。在EMT过程中，LECs逐渐失去上皮特异性标志物，获得间充质表型，表现出增强的迁移和侵袭能力，并过度产生细胞外基质（ECM）成分（Guida和Riccio，2019年）。这种异常的表型转变直接破坏了肺结构完整性，促进了纤维组织的病理性沉积，因此在矽肺的进展中起着关键作用。鉴于EMT在纤维化级联反应中的核心作用，针对这一病理过程的治疗策略已成为矽肺治疗的有希望的干预措施。
在这种背景下，来自传统中药的天然生物活性化合物因其多靶点活性和良好的安全性而受到广泛关注。葛根素（PUE）是从葛根属植物（如P. lobata和P. thomsonii）中提取的异黄酮类化合物，具有独特的研究价值（Liu等人，2016年）。葛根素具有多种药理活性，包括抗氧化和抗炎作用（Zhou等人，2018年）。最近的研究表明，葛根素在肝纤维化（Li等人，2013年）、心脏纤维化（Hou等人，2021年；Cai等人，2018年）和胰腺纤维化（Zeng等人，2021年）模型中表现出显著的抑制作用。在肺病理学方面，葛根素通过上调CD31和VE-钙粘蛋白来缓解与纤维化相关的肺动脉高压，同时抑制α-SMA、层粘连蛋白和纤维连接蛋白等纤维化标志物——可能是通过调节缺氧相关信号通路实现的（Zhang等人，2018年）。此外，葛根素与丹参酮IIA联合使用可以通过IL-6–JAK2–STAT3/STAT1轴抑制博莱霉素诱导的肺成纤维细胞活化（Xue等人，2021年）。尽管有这些有希望的发现，但关于葛根素在矽肺中的具体作用机制的研究仍然有限，其多靶点特性与矽肺发病机制之间的关系需要系统阐明。在矽肺进展过程中，LECs——SiO₂粉尘在呼吸道中的主要作用靶点——在SiO₂刺激下会经历氧化应激、EMT和炎症介质的释放，从而引发慢性炎症和异常组织修复的级联反应（Ma等人，2020年；Cheng等人，2021年；Sun等人，2019a；Sun等人，2019b）。这一过程与IL-17信号通路的失调密切相关。感染和炎症性疾病会增加肺组织中产生IL-17的细胞数量。在激活状态下，肺上皮细胞通过其侧膜上基部表达的IL-17受体A和C亚单位特异性结合IL-17，从而启动NF-κB依赖的下游信号级联反应（Chen等人，2016a；Chen等人，2016b）。NF-κB1主要通过与Rel家族蛋白形成p50-RelA/p65异二聚体来发挥作用（Schuliga，2015年）。这种复合物代表了NF-κB的典型激活形式，它转移到细胞核并驱动促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β和TNF-α）的强烈表达（Nemmar等人，2018年）。这些细胞因子不仅招募中性粒细胞以加剧炎症损伤，还通过旁分泌信号途径激活LECs和肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，最终导致过多的ECM沉积和肺结构破坏（Karamalakova等人，2022年）。
基于这一背景，我们采用多层次系统方法来识别葛根素治疗矽肺的潜在分子靶点，结合了网络药理学、分子对接、分子动力学模拟和体外实验验证。网络药理学用于构建药物-靶点-疾病相互作用网络，以确定葛根素对抗矽肺的治疗靶点。分子对接用于模拟配体与受体蛋白之间的三维结合模式，预测关键相互作用位点。分子动力学模拟揭示了蛋白质-配体复合物的原子级动态构象变化和结合稳定性。最后，通过体外实验验证了计算机预测结果，证实葛根素与NF-κB1结合，从而调节NF-κB的激活，抑制SiO₂诱导的EMT和炎症反应。这项工作建立了从计算预测到实验验证的完整研究框架，这种综合方法为葛根素在矽肺中的抗纤维化作用提供了新的机制见解。
