Kynurenic acid（犬尿氨酸酸）在心房颤动中介导由心外膜脂肪引起的淋巴代谢功能障碍

摘要

心房颤动是一种常见的心律失常，其发病机制尚未完全明了。本研究发现，心房淋巴管生成受损是心房颤动发病的关键因素。通过对人类左心房附壁组织的分析，发现心房颤动患者的淋巴管密度低于窦性心律患者。从机制上讲，我们发现心房颤动患者的心外膜脂肪组织会分泌犬尿氨酸，该物质通过GPR35受体干扰淋巴内皮细胞的代谢和线粒体稳态，最终促进内皮细胞向间充质细胞的转化。利用器官型培养系统，我们证实心外膜脂肪组织衍生的因子会直接抑制淋巴管的形成。利用血管紧张素II诱导的模型和高脂饮食的小鼠模型进行的体内实验进一步证实了淋巴功能障碍在心房颤动发生中的关键作用。通过VEGFC给药或LY3437943（一种新型的三重GIP、GLP-1和胰高血糖素受体激动剂）辅助减肥干预，可以显著降低心房颤动的发生率。这些发现表明淋巴功能障碍是心房颤动的新发病机制，并强调了淋巴管生成作为潜在治疗靶点的重要性。