动脉粥样硬化（AS）的发病机制正从脂质中心观向免疫衰老范式演变。斑块内应激诱导的巨噬细胞衰老通过衰老相关分泌表型（SASP）与炎症及斑块不稳定性密切相关。线粒体-溶酶体衰老轴的整合功能障碍被认为是维持该衰老状态的关键环节，其关联脂质过载、胞葬作用受损及纤维帽降解。传统中药（TCM）的多靶点单体如槲皮素、丹参酮IIA、小檗碱及黄芩素已被证实可通过该轴调控衰老巨噬细胞。潜在机制包括抑制p38 MAPK/p16信号通路、减少清道夫受体介导的脂质摄取、增强胆固醇外流、抑制NF-κB/NLRP3炎症小体、通过TAM受体促进胞葬作用，以及恢复溶酶体酸化的代谢支持。本综述整合了线粒体-溶酶体轴在AS中的作用，并强调TCM单体稳定斑块的潜力，为治疗药物开发提供新框架。
引言
动脉粥样硬化长期被视为脂质驱动性疾病，近年衰老生物学与心血管研究的交叉推动认知转变：AS尤其是其晚期并发症，是典型的炎症性衰老或免疫衰老相关疾病。免疫衰老不仅指免疫系统随龄功能减退，更特指氧化脂质、代谢应激等因素驱动的斑块病理微环境中免疫细胞过早加速衰老过程。斑块内免疫衰老并非被动单一均质事件，而是由多样免疫细胞群及其状态转换共同塑造的动态异质性网络，在维持局部炎症、破坏免疫稳态及驱动病变进展中起关键作用。该系统以衰老巨噬细胞和T细胞为核心，通过其独特分泌组及细胞间通讯主动塑造并加剧斑块微环境。衰老免疫细胞特别是巨噬细胞丧失胞葬能力与稳态维持功能，转而获得高分泌蛋白水解酶及促炎介质表型。因此免疫衰老不仅是AS的伴随现象，更是直接驱动斑块从稳定向不稳定状态转化的核心机制。阐明该机制，尤其是驱动免疫细胞衰老的核心细胞器通路，可为干预晚期AS提供新靶点。巨噬细胞免疫衰老的建立与维持和线粒体-溶酶体衰老轴的功能完整性紧密相关。该轴被定义为线粒体功能障碍与溶酶体损伤相互强化的整合性双向细胞器应激网络。以线粒体活性氧（mtROS）升高、ATP生成减少及线粒体自噬受损为特征的线粒体功能障碍会损害溶酶体酸化及降解能力；反之，溶酶体膜透化、pH失调及水解酶泄漏会阻碍受损线粒体的清除，从而延续线粒体应激。这种自我放大循环形成细胞衰老的“锁定”状态，最终导致脂质过载、炎症小体激活、SASP分泌及胞葬失败。在动脉粥样硬化斑块中，该轴被认为是整合代谢应激、细胞器质量控制及炎症信号的机制枢纽，为理解斑块进展与结构不稳定性的关联提供概念框架。与传统概念如线粒体自噬-溶酶体偶联（聚焦降解流）或免疫代谢（聚焦代谢重编程）不同，线粒体-溶酶体衰老轴独特强调细胞器串扰的前馈特性在驱动不可逆衰老及其病理后果中的作用。传统中药在心血管疾病防治中应用历史悠久，其多成分多靶点的特性与AS的复杂病理网络高度契合。越来越多的证据表明，许多源自TCM的生物活性单体可精准干预特定细胞信号通路及细胞器功能。因此，探究这些单体成分如何调控巨噬细胞内的“线粒体-溶酶体衰老轴”，对阐明TCM抗AS的深层分子机制、发现新治疗靶点及开发创新药物具有重要科学价值。本文旨在阐明线粒体与溶酶体之间的功能脱钩如何促成巨噬细胞衰老程序的固化，并进一步探讨草药来源化合物是否可能通过恢复这一关键轴的完整性，成为重编程衰老巨噬细胞并实现斑块稳定效应的潜在策略。
巨噬细胞中线粒体-溶酶体衰老轴与AS发病机制
脂质过载
在动脉粥样硬化斑块的促氧化促炎环境中，巨噬细胞更易获得衰老样表型，而这些衰老相关改变又使细胞倾向于摄取氧化脂质并形成泡沫细胞。THP-1巨噬细胞泡沫细胞模型证据显示，衰老标志物p16INK4a过表达会上调清道夫受体CD36和LOX-1，同时损害胆固醇外流能力，导致细胞内脂质积累加剧及泡沫细胞形成增强。这表明由衰老标志物驱动的脂质摄取受体上调及氧化脂质内化增加，可能是衰老巨噬细胞促进斑块内病理进展的关键机制。因此，针对减轻衰老巨噬细胞过度摄取氧化脂质的治疗策略可包括抑制驱动细胞衰老的核心轴或直接阻断oxLDL内化的关键通路。Luo等在ApoE−/−AS模型中证实，槲皮素通过抑制斑块巨噬细胞ox-LDL诱导的衰老缓解AS，该机制涉及抑制p38 MAPK/p16通路，可能在衰老表型层面减轻其固有的异常脂质摄取。此外，干预oxLDL摄取的关键节点也被证实与减少巨噬细胞脂质负荷相关。Li等在THP-1来源巨噬细胞模型中证实，黄芩素可减少oxLDL摄取及泡沫细胞形成，其机制可能涉及竞争性抑制CD36与oxLDL上特定表位的相互作用，从而减轻细胞内胆固醇积累。Yan等的研究进一步显示，在ApoE−/−小鼠中，非瑟酮干预可减轻动脉粥样硬化斑块形成，改善血脂异常及氧化应激，并下调PCSK9、LOX-1及细胞衰老标志物（p53、p21、p16）的表达，提示其作用可能涉及脂质调节及抗衰老效应。综上，现有证据表明衰老相关分子通过上调清道夫受体等途径与巨噬细胞氧化脂质摄取增加相关；相反，草药化合物有望通过抑制衰老信号通路或直接阻断oxLDL摄取及其上游调控，干预这种异常吞噬清除，从而减少斑块脂质负荷并延缓疾病进展。
线粒体与溶酶体失稳态
溶酶体酸化受损继发与胆固醇酯（CE）水解受抑相关，这进而与溶酶体肿胀及脂质充盈加剧相关，可能损害巨噬细胞有效清除及周转脂质的能力。此外，溶酶体内积累的LDL氧化与溶酶体功能障碍相关，可能同时促进巨噬细胞衰老（衰老表型）及促炎因子分泌。氧化脂质负荷及炎症刺激导致线粒体氧化应激（mtROS）持续升高，体内研究证实巨噬细胞mtROS可促进AS并放大NF-κB相关炎症反应。此外，溶酶体损伤及胆固醇结晶与NLRP3炎症小体激活相关，可能通过吞噬溶酶体破裂及组织蛋白酶泄漏等机制促进IL-1β成熟与释放，形成放大环路。反之，胆固醇外流不足（如ABCA1/ABCG1介导的转运受损）与泡沫细胞积累加速相关，可能促进斑块进展。因此，溶酶体脂质过载及mtROS可能通过巨噬细胞衰老、放大炎症小体反应及促进泡沫细胞形成等机制参与斑块炎症及进展。在药理干预方面，Wen等实验证实，丹参酮IIA（Tan IIA）处理在高脂饮食喂养的ApoE−/−小鼠体内AS模型及体外ox-LDL诱导条件下，均与NLRP3炎症小体激活减少相关，其效应伴随NF-κB信号通路抑制、IL-1β及NLRP3表达下调，以及ox-LDL受体LOX-1和CD36表达降低，从而与减轻ox-LDL内化相关，可能缓解后续损伤。Li等证实，在ox-LDL诱导的RAW264.7泡沫细胞/损伤模型中，槲皮素与胆固醇逆转运相关蛋白（如ABCA1和ABCG1）的表达变化相关，且槲皮素与细胞衰老标志物（β-半乳糖苷酶染色证实）减少相关，提示其可能具有减轻线粒体及溶酶体过载触发的恶性循环的作用。综上，现有证据表明，巨噬细胞溶酶体酸化受损与CE水解受抑相关，可能导致溶酶体肿胀及脂质积累，损害细胞脂质清除能力；同时，溶酶体内积累的氧化脂质与持续mtROS相关，可能与其他损伤信号协同作用；此外，胆固醇外流受损与泡沫细胞形成加速及斑块进展相关。源自传统草药的天然化合物单体可能靶向失调的溶酶体-线粒体轴及其下游炎症与衰老通路，从而为减轻AS进展提供治疗策略。
纤维帽降解
在持续脂质应激及促氧化炎症微环境下，动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞更易积累衰老表型并获得衰老相关分泌表型（SASP），其特征为高分泌促炎细胞因子及组织重塑蛋白酶。既往研究表明，携带衰老标志物的巨噬细胞早在病变初期即可出现在动脉粥样硬化病灶中，并与局部炎症放大相关。在晚期病变中，这些衰老细胞增强基质降解蛋白酶（如多种MMP）的分泌，促进弹性纤维及细胞外基质（ECM）破坏，进而导致纤维帽结构弱化及变薄，最终促使斑块向不稳定表型转化，增加破裂风险。相应地，清除或抑制斑块内衰老细胞负荷与纤维帽中修复相关平滑肌细胞数量及基质成分恢复相关，可能改善帽厚度等稳定性指标。在ApoE−/−模型中，Wang等评估斑块稳定性时发现胶原含量增加伴随MMP-9阳性区域减少；在巨噬细胞模型中，这些变化伴随SA-β-半乳糖阳性细胞减少及p16、p21等衰老相关基因表达下调，提示该干预可能通过减轻巨噬细胞衰老负荷及调控炎症-蛋白酶轴改善斑块稳定性。此外，Zheng等证实，小檗碱可能通过RXRα/PPARγ/NEDD4通路促进相关复合物的泛素化降解，从而抑制SASP相关蛋白，并在ApoE−/−小鼠中观察到动脉粥样硬化斑块的形态学改善。综上，持续脂质应激及促氧化炎症微环境与斑块巨噬细胞获得衰老表型及发展SASP相关。在早期阶段，SASP与局部炎症放大相关；而在晚期病变中，其与MMP等基质降解酶上调相关，可能促进弹性纤维及ECM破坏、纤维帽变薄，增加斑块易损性及破裂风险。源自TCM的提取物通过靶向巨噬细胞衰老-炎症-蛋白酶轴，在动脉粥样硬化斑块稳定中具有显著治疗潜力。
胞葬作用
生理条件下，动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞胞葬作用通过识别、吞噬、降解及免疫重编程的调控程序进行。然而，该过程受损可导致凋亡细胞积累、继发坏死及坏死核扩大，最终可能通过降解纤维帽促使斑块失稳。因此，挽救胞葬能力并促进炎症消退的策略可能是稳定易损斑块的关键方向。在衰老起始阶段，巨噬细胞表现出TAM家族受体（尤其是MerTK和AXL）表面表达及活性的标志性改变。Wang等报道，在LDLR−/−动脉粥样硬化小鼠中，丹参酮IIA（TIIA）给药与受损胞葬信号恢复相关，该恢复伴随TAM受体（TYRO3、MERTK、AXL）表达上调，提示TIIA可能通过促进胞葬作用清除脂质并改善AS。Shen等证实，小檗碱（BBR）与PPARγ/LXRα信号通路调控相关，可增强胆固醇外流、调控巨噬细胞极化、抑制促炎细胞因子产生并促进促消退介质释放，从而可能发挥抗动脉粥样硬化活性。在吞噬及降解阶段，衰老相关的效率受损与细胞骨架重组功能障碍及溶酶体酸化和降解能力下降相关。这些过程严重依赖充足的ATP供应，其中SLC2A1（葡萄糖转运蛋白1）介导的葡萄糖代谢重编程被认为是ATP生成的限速步骤。溶酶体的腔内酸性环境并非被动形成，而是由V型ATP酶（V-ATPase）这一多亚基跨膜蛋白复合物主动生成并维持。该质子泵利用ATP水解产生的能量将质子（H⁺）从胞质逆浓度梯度转运至溶酶体腔，从而建立并维持溶酶体功能所需的最佳低pH环境。Li等通过体内外实验证实，三七总皂苷（PNS）的作用机制涉及抑制HIF-1α表达，伴随关键糖酵解调节因子（PFKFB3、GLUT1、HK2）下调及糖酵解抑制；同时，PNS与MRC1及iNOS表达增加相关，可能抑制M1巨噬细胞极化并上调鞘氨醇-1-磷酸（S1P），从而调节鞘脂代谢，可能有助于减轻AS。
免疫重编程阶段
当M1巨噬细胞的微环境从以IFN-γ和LPS等介质为主转向富含IL-4、IL-13、免疫复合物或凋亡细胞时，STAT6及PI3K/Akt等信号通路被激活，这与NF-κB等促炎通路抑制及M2极化程序相关基因表达相关。反之，当动脉粥样硬化斑块内的M2巨噬细胞暴露于IFN-γ、TLR配体或GM-CSF等刺激时，会发生再极化，其特征为STAT1、NF-κB及MAPK信号通路再激活，与iNOS、MHC-II及促炎细胞因子上调相关。重编程后巨噬细胞免疫表型的维持受多层次表观遗传调控网络精确支配，其核心是动态组蛋白修饰。M1相关基因位点主要以激活型组蛋白标记（如H3K4me3和H3K27ac）为特征，而M2相关基因则常携带抑制型标记（如H3K27me3）。同时，特定基因启动子的低甲基化状态与其转录激活及表型维持密切相关。此外，非编码RNA（如促M1的miR-155及促M2的miR-124和miR-223）被认为通过靶向抑制相反极化方向的关键信号分子巩固重编程的细胞状态。Zhang等通过体外及体内实验证实，人参皂苷Rb1与促进巨噬细胞向M2表型极化相关，伴随IL-4及IL-13分泌增强及STAT6磷酸化激活；该M2极化随后与动脉粥样硬化斑块稳定性增强相关，表现为M2巨噬细胞增加及MMP-9表达减少。Chen利用高脂饮食诱导的ApoE−/−小鼠AS模型发现，与野生型及丹参酮IIA（TNA）处理组相比，炎症相关miRNA中miR-375显著上调；对斑块来源巨噬细胞及ox-LDL诱导的体外模型的进一步研究显示，自噬通路蛋白及巨噬细胞表型发生改变，提示Krüppel样因子4（KLF4）可能是miR-375介导巨噬细胞极化的关键靶点。综合而言，他们的发现表明TNA可能通过调控miR-375抑制AS进展，该调控与KLF4上调相关，可增强自噬流并促进促修复M2巨噬细胞极化。
结论与展望
综上所述，源自TCM的生物活性成分通过多靶点、多途径机制发挥与AS衰老调控相关的多效作用，为抗AS治疗药物开发提供了新见解与潜在途径。新兴证据表明，斑块内免疫衰老可能是一种主动、过早触发状态——受氧化脂质、mtROS及溶酶体受损协同病理微环境的共同影响，并可能以自我强化的方式持续存在。该过程的核心是巨噬细胞衰老，其通过多重耦合通路与病变从脂质中心阶段向深刻炎症失衡及结构不稳定状态的演变相关。p16、p21等衰老相关信号可上调CD36、LOX-1等清道夫受体并损害胆固醇外流，这可能使斑块内巨噬细胞更易发生脂质过载。溶酶体酸化受损与胆固醇酯水解受抑及脂滴和溶酶体肿胀相关，加之溶酶体内LDL氧化及胆固醇结晶诱导的膜损伤可触发组织蛋白酶泄漏及NLRP3炎症小体激活，该级联反应可能进一步放大IL-1β等炎症轴，最终与线粒体ROS/NF-κB通路形成跨细胞器炎症放大环路。衰老巨噬细胞的SASP与MMP等蛋白水解酶持续上调相关，这些酶介导纤维帽胶原、弹性纤维及ECM的降解，该级联反应可能导致斑块失稳，从而可能解释为何“炎症-蛋白酶轴”而非单纯脂质负荷更能说明晚期AS中观察到的易损斑块表型。此外，衰老与胞葬作用受损相关——可能通过TAM受体信号（如MerTK/AXL）减弱、细胞骨架重塑不足及与有限ATP供应相关的溶酶体酸化和降解能力下降等机制，这可能促进继发坏死及坏死核扩大，共同加剧斑块失稳并增加破裂风险。因此，“线粒体-溶酶体衰老轴”的功能脱钩可能是驱动巨噬细胞从代谢应激进入衰老锁定状态的关键枢纽，它不仅构成脂质过载、炎症小体激活、SASP分泌、纤维帽降解及凋亡细胞清除失败的相互关联级联的基础，也为靶向晚期并发症提供了更具机制依据的干预点。TCM及其生物活性单体的多靶点、多通路药理学与线粒体-溶酶体衰老轴所体现的网状病理学高度契合。本综述整合现有证据表明，不同单体可能通过若干相互关联的机制促进衰老巨噬细胞重编程，包括：（1）减弱p38 MAPK及p16INK4a等衰老信号节点；（2）限制CD36/LOX-1依赖性oxLDL摄取；（3）增强ABCA1/ABCG1介导的胆固醇外流；（4）抑制NF-κB/NLRP3炎症回路；（5）促进TAM受体表达及促消退介质产生；（6）恢复糖酵解-ATP偶联以维持V-ATPase依赖性溶酶体酸化。这些协调作用共同可能有助于减轻衰老巨噬细胞的稳态固化，可能减少脂质负荷、衰减炎症放大并改善斑块稳定性。尽管如此，现有证据以关联性观察及表型改善为主，因果性机制验证相对缺乏。未来研究应致力于在细胞器串扰层面建立更严格的因果证据：（1）优先沿线粒体ROS-溶酶体酸化-炎症小体轴开展遗传学及药理学分层干预，逐步解析该通路的层级与方向性；（2）结合单细胞及空间组学表征斑块内衰老巨噬细胞亚群，并绘制伴随疾病进展或治疗扰动的状态转换轨迹；（3）在体内谱系示踪中整合胞葬能力及纤维帽生物力学指标等功能读数，以确定“衰老重编程”是否能转化为真实且有临床意义的斑块稳定获益。尽管本综述系统总结了源自传统中药的植物化学单体通过巨噬细胞线粒体-溶酶体衰老轴调控动脉粥样硬化斑块稳定性的潜在机制，但必须承认当前研究领域及本综述所依据文献存在的若干局限性，这些局限性也指明了未来基础与转化研究的关键方向。首先，关联性证据占主导，因果验证不足。多数现有研究聚焦于观察衰老标志物（如p16/p21表达）变化或斑块表型改善，缺乏通过基因操作（如巨噬细胞特异性基因敲除）、细胞器靶向干预或功能流量检测（如溶酶体pH动态监测、线粒体自噬流量定量）建立的明确因果证据，因此所提出的以“衰老轴”为核心的调控网络仍需更严格的机制解析与验证。其次，临床转化的多重药代动力学与安全性障碍。本文综述的植物化学单体（如槲皮素、丹参酮IIA、小檗碱）普遍存在口服生物利用度低、体内代谢快及组织分布不清等挑战，目前关于其在人体内可达到的血药浓度、有效暴露剂量及长期安全性特征的数据仍匮乏。此外，关于它们与标准心血管疗法（如他汀类或PCSK9抑制剂）潜在药代动力学相互作用及药效学协同或拮抗作用的系统性研究尚缺。未来研究应优先整合先进药物递送系统（如纳米制剂、磷脂复合物）并在临床前模型中开展严格的药代动力学/药效学（PK/PD）建模研究，以严格评估其转化潜力。第三，需将单细胞器靶向置于更广泛的细胞器串谈框架中。线粒体与溶酶体功能障碍并非孤立发生，它们与内质网应激、高尔基体功能障碍及过氧化物体代谢失调等其他细胞过程存在复杂的相互调控。因此，未来研究应从“单细胞器”视角扩展到“多细胞器网络”视角，探索这些单体是否通过重塑细胞器间通讯发挥其保护作用。总体而言，将中药单体对细胞器稳态及免疫衰老的调控效应整合到“线粒体-溶酶体衰老轴”的概念框架中，不仅有助于更深入阐明其抗动脉粥样硬化效应的机制基础及靶点网络，也为开发旨在减轻晚期斑块易损性的创新干预策略提供了清晰且可检验的理论路线图。
