肝脂肪变性已成为全球最常见的慢性肝脏疾病之一，影响了大约四分之一的成年人[1]，[2]。其特征是肝细胞中异常脂肪过度积累，并可能发展为脂肪性肝炎（MASH），在易感个体中还可能发展为晚期纤维化、肝硬化或肝细胞癌[3]，[4]。目前正在积极研究多种药物策略，包括法尼索X受体（FXR）激动剂、甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂、成纤维细胞生长因子类似物和过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）激动剂，但临床效果往往不尽如人意[5]。例如，PPARα/δ双重激动剂Elafibranor在MASH（F2-F3纤维化）患者中未显示出益处[6]，而FXR激动剂Obeticholic acid未能获得FDA批准[7]。迄今为止，只有选择性THR-β激动剂Resmetirom被批准用于治疗伴有纤维化的MASH[8]，这突显了迫切需要新的、安全有效的肝脂肪变性治疗方法。
从机制上讲，AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通路的激活可以抑制脂肪酸和胆固醇的合成，同时促进脂肪酸的β-氧化，从而帮助维持肝脏脂质平衡并减少脂肪变性[9]，[10]。在高脂肪、高糖饮食的小鼠中，肝脏AMPK活性显著降低，这是代谢相关肝脂肪变性（MAFLD）中肝脏脂质过度积累的主要原因之一[11]。相反，AMPK的药物治疗可以减轻肝脂肪变性，而特异性敲除AMPK则会加重肝脂肪变性[12]，[13]。因此，AMPK在减少肝脏脂质沉积和改善脂肪变性方面起着关键作用，被认为是治疗MAFLD（包括肝脂肪变性）的潜在有效靶点[14]。
针对AMPK信号通路是开发治疗肝脂肪变性药物的一种可行方法。天然产物具有结构新颖性和多样性，是提供药物候选物新核心结构的丰富资源[15]，[16]，[17]。来自大戟科（Euphorbiaceae）植物的大戟烷型二萜类化合物（也称为大戟因子）因其独特的5/11/3三环骨架及其逆转多重耐药性的能力而受到关注[18]。这些化合物通过抑制P-糖蛋白，显著增强了化疗药物的疗效，并表现出显著的抗癌活性[19]。例如，从大戟属（Euphorbia lathyris）种子中分离出的大戟因子L1和L2（EFL1和EFL2）对P-糖蛋白表现出显著的抑制作用；值得注意的是，EFL2通过线粒体途径诱导A549肺癌细胞凋亡[20]。大戟因子L3（EFL3）在这些细胞中也表现出强大的抗癌活性[21]，这突显了大戟烷型二萜类的治疗潜力。
除了抗癌作用外，这些化合物还表现出代谢调节活性。含有甲基环戊烷环的两种二萜类化合物Euphyllonoid A和B可以激活AMPK通路，抑制脂肪生成，显示出抗肥胖潜力[22]。此外，一些大戟烷二萜类化合物通过下调proprotein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9）和上调低密度脂蛋白受体（LDL-R）来降低血脂水平，从而显著降低了高脂饮食诱导的血脂升高小鼠的胆固醇水平[23]。然而，目前尚不清楚这些大戟烷型二萜类化合物是否能有效改善肝脂肪变性及其潜在机制。在这项研究中，我们发现大戟因子L3（EFL3）能够抑制小鼠的肝脏脂质积累和肝脂肪变性，其机制依赖于LKB1-AMPK信号通路调控的脂生成和脂肪酸β-氧化。
