雷娜塔·厄本（Renata Urban）| 塔拉·卡斯特拉诺（Tara Castellano）| 凯米·多尔（Kemi Doll）| 黛博拉·德莱尔（Deborah DeLair）| 杰森·赖特（Jason Wright）| 拉梅兹·埃斯坎德（Ramez Eskander）| 香农·韦斯汀（Shannon Westin）| 马修·鲍威尔（Matthew Powell）| 阿玛兰塔·克雷格（Amaranta Craig）| 惠特菲尔德·格罗登（Whitfield Growdon）| 费尔南达·穆萨（Fernanda Musa）| 玛丽莲·黄（Marilyn Huang）
美国华盛顿大学医学院妇产科，妇科肿瘤学系，西雅图，华盛顿州
**摘要**
自2021年临床实践委员会最后一次审查子宫内膜癌治疗方案以来，妇科肿瘤学领域在子宫内膜癌的理解、分子分期的应用以及维持治疗和靶向治疗的扩展使用方面取得了显著进展。尽管如此，子宫内膜癌的发病率及其导致的死亡率仍持续上升。幸运的是，自那时以来，子宫内膜癌的治疗取得了进展，包括更广泛地使用分子病理学、更深入地了解遗传易感性、改进的淋巴结评估方法、对放疗和化疗疗效的更全面认识，以及更有效的生存管理和监测方法。本文件的目的是全面回顾这些进展。
**手稿编写过程**
作者们回顾了现有的证据，参与了手稿的编写工作，对指南进行了关键性的评审，并最终确定了手稿的建议。在提交出版之前，该建议还得到了妇科肿瘤学会（SGO）临床实践委员会、文件审查小组和董事会的批准。这些建议由SGO临床实践委员会的成员和该领域的专家共同制定。小组成员审查并考虑了当前关于子宫癌的文献中的证据。本指南中使用的术语采用了ASCCP管理指南[1]中的两部分评分系统，用于评估建议的强度和证据的质量（表1）。每个建议的评分都用括号标出。
一个由妇科肿瘤学会成员志愿者和受邀的临床内容专家组成的写作委员会负责编写这份基于证据的综述。手稿围绕子宫内膜癌的诊断和管理等关键临床问题进行组织。对于每个临床问题，都进行了全面的文献回顾，以确定相关的临床试验、观察性研究和现有指南。委员会审查了与疾病生物学、治疗靶点、临床疗效和安全性相关的证据，并通过共识形成了建议。每个建议后都附有总结支持证据的文献回顾。
**表1. 建议的评分**
- **建议的强度**
- A：有充分的证据支持其有效性且具有显著的临床益处
- B：有中等程度的证据支持其有效性或仅有有限的临床益处
- C：证据不足以支持使用或反对使用该建议，但可以基于其他理由提出建议
- D：有中等程度的证据表明无效或存在不良后果，因此建议不使用
- E：有充分的证据表明无效或存在不良后果，因此建议不使用
**临床考虑和建议**
1. **子宫内膜癌（EC）的风险因素**
- 1.1.1. 应考虑哪些因素来评估患EC的风险，这些因素如何影响临床管理？
- 建议1.1：提供者应评估已知的激素（AIII）、临床（AII）、遗传（AII）和人群/环境（AII）风险因素，并据此调整管理方案。
- 建议1.2：不建议接受绝经激素治疗或他莫昔芬治疗的患者进行常规子宫内膜活检和/或经阴道超声（TVUS）。
- 建议1.3：非白人种族群体患非子宫内膜样EC的风险更高，建议进行子宫内膜取样。
- 建议1.4：有明确盆腔放射史的个体不建议进行常规筛查（除了TVUS和子宫内膜取样外），但应高度怀疑异时性EC和子宫肉瘤的可能性。
- 建议1.5：新诊断为EC的个体应进行遗传性癌症风险评估。
- 建议1.6：对于绝经前患有Cowden综合征或Lynch综合征的个体，不建议进行TVUS筛查，但在某些绝经后患者中可以考虑。建议从30-35岁开始每1-2年进行一次子宫内膜取样，可根据生育情况和特定病理变异决定是否进行风险降低的子宫切除术。对于30-35岁以下的患者，建议进行月经规律性的教育。
- 建议1.7：在考虑风险降低手术时，应讨论BRCA1携带者是否进行子宫切除术。由于BRCA携带者与子宫癌之间的关联以及激素替代疗法选择的影响，可以合理地提出子宫切除术。
2. **诊断方法、临床方法和临床考虑**
- 2.1.1. 绝经后出血（PMB）患者应如何评估？
- 建议2.1.1：PMB应立即通过TVUS和子宫内膜取样进行评估。
- 建议2.1.2：如果子宫内膜活检后出血持续或复发，应进行宫腔镜检查并刮宫。
- 建议2.1.3：对于子宫内膜可见度差（如子宫肌瘤）或非子宫内膜样EC风险较高的个体，建议进行组织诊断。应向黑人患者详细说明TVUS假阴性的风险。
- 2.1.4. 超过90%的EC患者表现为异常出血或PMB，但只有10%的PMB患者实际患有EC。出血症状的患者可能并不总是被认为是“绝经后”的，因为绝经症状可能在月经停止后持续多年。此外，不同人群对PMB的识别程度不同，这可能导致评估延迟。对于具有非子宫内膜样组织风险因素的个体（如高龄、既往使用他莫昔芬或高风险种族/族裔背景），或子宫内膜无法充分可视化的患者，仅依赖超声可能不够充分，应强烈考虑组织诊断。
**术语说明**
- **推荐**：当只有一个选项时，有充分的数据支持使用该选项。
- **首选**：当有多个选项时，该选项是最佳（或其中之一）。
- **可接受**：当有其他数据表明其他方法更优或没有数据支持任何单一选项时。
- **不推荐**：证据不足，存在轻微的不良反应风险。
- **强烈不推荐**：有充分的证据表明该选项无效或存在不良后果。
**评分依据**：ASCCP管理指南（Massad LS, Einstein MH, Huh WK等，2012年）
**参考文献**：
- Obstet Gynecol 2013;121 (4):829–46. https://doi.org/10.1097/AOG/0b013e31828883a34在65岁以上的Medicare患者中，尽管年龄较大，临床医生仍不太可能将黑人的出血情况识别为绝经后的出血[23]。绝经后出血（PMB）的患者需要通过影像学检查和组织取样进行进一步评估。虽然之前的指南依赖于经阴道超声（TVUS）中4毫米子宫内膜厚度（ET）阈值的99%阴性预测值[24]，但最近的研究表明这种分诊方法的准确性较低[[25], [26]]。如果TVUS无法清晰显示整个子宫内膜，则不应使用ET结果来评估子宫内膜癌（EC）的风险。一项前瞻性临床队列研究评估了一种基于风险的方法来诊断异常子宫出血（AUB）和PMB。作者发现，对于60岁以上的所有患者以及ET超过4毫米的患者，进行活检是最有效的策略[25]。另一项研究将TVUS中ET 4毫米或更大的阈值作为PMB的筛查工具。该研究发现，与白人患者相比，黑人患者中TVUS筛查漏诊的EC病例几乎多出5倍[26]。越来越多的证据支持将子宫内膜取样作为PMB患者的首选诊断方法。
2.2. 临床问题2：如何评估绝经前女性的AUB？
2.2.1. 建议2.1：在没有其他解释性特征（如怀孕、子宫肌瘤/息肉、排卵功能障碍、药物使用或出血性疾病）的情况下，绝经前出现AUB的女性应进行活检或宫腔镜检查并取样以排除EC（AII）。
2.2.2. 建议2.2：临床医生应获取详细的月经史，因为围绝经期症状的存在可能导致患者不认为出血是异常的，无论年龄多大（BIII）。
2.2.3. 文献综述：最近的研究显示，EC的诊断显著增加，尤其是在50岁以下的人群中[1]。鉴于绝经前女性的AUB较为常见且EC风险较低，年轻患者可能会延迟评估和诊断。一项研究发现，即使有医疗保健机会，也有36%的患者在AUB出现后超过6个月仍未进行子宫内膜取样[27]。此外，具有风险因素且出现AUB的患者常常会延迟取样，有些患者直到初次TVUS后的多年才进行活检[27]。风险因素应指导是否进行组织活检或宫腔镜检查的决定。TVUS不应用于这一群体的EC风险分诊，因为其诊断意义有限。绝经前出现AUB的女性的EC风险因素包括BMI≥35 kg/m²、糖尿病、多囊卵巢综合征、初潮早和未生育[28]。
2.3. 临床问题3：EC诊断后，谁应该进行手术并管理患者？
2.3.1. 建议3.1：尽可能将EC患者转诊给妇科肿瘤专家（BIII）。
2.3.2. 文献综述：研究表明，转诊给妇科肿瘤专家的患者更有可能接受分期手术和化疗，从而提高生存率[29]。2019年的一项研究发现，美国许多地区缺乏妇科肿瘤专家的服务。这支持了改善妇科肿瘤服务可及性的呼吁，特别是在农村和医疗资源不足的地区，以减少EC治疗的延迟[30]。及时转诊给妇科肿瘤专家对于获得最佳的治疗结果至关重要[31]。
2.4. 临床问题4：在EC的诊断和/或治疗中，是否需要肿瘤标志物和/或影像学检查？如果需要，适用于哪些患者？
2.4.1. 建议4.1：对于1级或2级子宫内膜样EC的诊断，影像学检查可以根据患者的症状持续时间和并发症进行个性化选择（AIII）。对于高风险疾病（分级或组织学）或临床怀疑有转移性疾病的患者，应进行CT成像；可以考虑检测血清CA-125（CIII）。
2.4.2. 文献综述：目前，常规临床实践中没有用于EC的诊断或预后血液生物标志物。CA-125和HE4与高级别或晚期EC相关，但可能会假性升高，例如在肾功能不全的情况下HE4会升高；结果应在临床背景下解释[[32], [33]]。大多数临床I期疾病患者（TVUS成像未显示子宫外疾病，盆腔检查正常）和1-2级子宫内膜样组织学的患者不需要进一步检查。然而，诊断延迟或评估前症状持续时间较长的患者有子宫外疾病的风险，应考虑进行影像学检查[34]。对于希望未来保持生育能力的患者，建议进行影像学检查以排除肌浸润性疾病。尽管数据不一，但BMI>40的患者可能面临前哨淋巴结定位失败的风险较高；术前影像学检查可能有助于评估淋巴结转移[[35], [36]]。对于高风险组织学类型的患者（3级子宫内膜样、浆液性、透明细胞或肉瘤样癌），术前应进行影像学检查和血清肿瘤标志物检测。TVUS和盆腔MRI可用于评估局部疾病的范围，而CT和PET-CT通常用于评估远处转移[[37], [38]]。目前，尚无FDA批准的血清或体液标志物（如循环肿瘤DNA（ctDNA）、尿液或宫颈阴道冲洗液）适用于早期EC的检测或筛查。利用尿液分析和阴道冲洗液检测EC细胞脱落的工作也在进行中[[39]]。血清检测ctDNA和miRNA在实体瘤领域进展迅速，在高风险、早期EC中显示出有希望的结果[[40]]。
2.5. 临床问题5：如何评估希望保留生育能力的患者？
2.5.1. 建议5.1：希望保留生育能力的患者应通过扩张刮宫术（D&C结合宫腔镜）（首选）或子宫内膜活检进行评估（AII）。
2.5.2. 建议5.2：应进行盆腔磁共振成像（MRI）以评估肌层浸润、宫颈间质受累、淋巴结肿大和任何附件异常（AII）。
2.5.3. 文献综述：对于局限于子宫内膜的1级子宫内膜样EC患者，在经过彻底的临床和放射学评估后，可以考虑保留生育能力的治疗。理想情况下，应由妇科病理学家通过宫腔镜和D&C进行组织病理学确认[17]。影像学检查是必要的，以确认疾病仅限于子宫内膜并排除转移性疾病。MRI是评估肌层浸润的首选方法[41]。应评估患者是否适合EC的药物治疗和妊娠，并在可能的情况下转诊给母胎医学或生殖内分泌科。肿瘤评估应包括免疫组化（IHC）检测错配修复（MMR）蛋白和p53。对于MMR缺陷的肿瘤患者，如果需要，应进行MLH1甲基化检测；当临床怀疑LS时，应考虑进行种系遗传学检测（即年轻患者、强烈家族史）。鉴于p53异常的预后较差且数据有限，应谨慎考虑保守治疗[42]。
3. 手术方法
3.1. 临床问题1：EC的分期首选手术方法是什么？
3.1.1. 建议3.1：对于大多数EC患者，微创手术分期是首选的手术方法（AI）。
3.1.2. 文献综述：美国的随机对照试验（GOG LAP2）和国际试验（The Laparoscopic Approach to Cancer of the Endometrium, LACE）均表明，对于子宫内限性的EC患者，微创手术（MIS）的术后并发症发生率较低，且生存率与开腹手术无差异[[43], [44], [45]]。机器人辅助手术在短期围手术期结果和生存率方面与传统腹腔镜手术相似[[46], [47], [48]]。一项前瞻性研究评估了接受EC手术的患者报告的结果和生活质量，发现腹腔镜手术和机器人辅助手术的结果相似，且两种微创方法都比开腹手术疼痛更少，生活质量更高[49]。最近的荟萃分析证明了MIS对高风险子宫内膜癌的安全性[50]。适当的患者选择仍然很重要，因为子宫大小、疾病范围和标本切除能力可能会影响手术方法的选择，尽管关于这些因素的临床影响的证据有限。
3.2. 临床问题2：最佳的淋巴结评估策略是什么？
3.2.1. 建议3.1：对于明显的早期EC患者，前哨淋巴结（SLN）映射和基于算法的病理学方法是完全淋巴结切除术（LAD）的可接受替代方案（AII）。
3.2.2. 文献综述：淋巴结评估的好处是为患者提供预后信息并指导辅助治疗[51]。尽管两项关于LAD的随机对照试验未能显示LAD患者的生存优势[[52], [53]]，但多项观察性研究支持淋巴结评估可以提高分期准确性和辅助治疗管理。建议进行带有淋巴结评估的手术分期。SLN映射依赖于将放射性示踪剂、荧光染料或比色物质注入宫颈，然后识别第一个或引流淋巴结盆地。应对前哨淋巴结标本进行超分期。根据病理学专业知识，超分期可以仅限于未发现微转移或转移疾病的SLN[[54]]。与LAD相比，SLN映射与较低的围手术期发病率、出血量和淋巴水肿相关[[55], [56]]。如果SLN映射未能识别出淋巴结，则应进行侧别特定的LAD[[57]]。或者，可以使用基于算法的病理学评估来决定是否需要进行LAD。所有明显异常的淋巴结都应被切除。FIRES试验在10个中心的385名患者中进行了SLN映射和完整的盆腔LAD，映射成功率为86%，假阴性率为2.8%[[58]]。SLN映射也在高风险组织学类型的患者中得到了验证，包括3级子宫内膜样肿瘤、浆液性肿瘤、透明细胞肿瘤和肉瘤样癌[[59], [60]]。SLN映射能够以较少的淋巴结切除数量识别出类似的淋巴结转移率，并且对生存率没有不良影响[[61], [62]]。基于算法的方法根据病理学特征识别需要术中淋巴结评估的高风险患者。梅奥诊所的研究人员发现，1-2级子宫内膜样肿瘤、大小<2厘米且冷冻切片显示肌层浸润≤50%的患者淋巴结转移风险较低，可以安全地省略LAD[[63]]。具有这些特征的患者被认为是高风险的，建议进行盆腔和主动脉旁LAD。术中准确的病理学风险分类可以防止该算法的广泛应用。
3.3. 临床问题3：在咨询卵巢保留时，应评估哪些因素？
3.3.1. 建议3.1：对于绝经前、低级别、早期EC且附件正常且无子宫外疾病的患者，可以考虑卵巢保留（CII）。
3.3.2. 建议3.2：对于已完成生育的Lynch综合征（LS）患者，在适当咨询卵巢癌风险后，建议进行风险降低的子宫切除术加上双侧输卵管切除术（BS）±卵巢切除术（BSO）[40]。对于考虑进行卵巢保留的子宫切除术的患者，建议进行完全输卵管切除术（AII）。
3.3.3. 文献综述：历史上，BSO通常与子宫切除术一起用于手术分期以检测隐匿性疾病；然而，鉴于绝经前女性的潜在健康风险，这一做法已经重新评估。NCDB和SEER的分析显示，卵巢保留并未增加死亡率，这一发现得到了最近的一项荟萃分析的支持[[29,30,64,65]]。分子数据可以为卵巢保留的决定提供信息。在<50岁的患者中，113例中有4例出现孤立性卵巢复发；其中2例具有高风险分子特征，2例具有高风险病理[66]。分子和病理因素有助于指导卵巢保留的决定。对于绝经前LS患者，卵巢保留应个性化考虑基因特异性风险、年龄和患者偏好。完成生育后，建议LS患者考虑进行全子宫切除术加上BSO，以防止子宫内膜癌和卵巢癌。在一项匹配的病例对照研究中，接受预防性手术的患者没有子宫内膜癌、卵巢癌或原发性腹膜癌的发生，而没有进行风险降低手术的患者中，子宫内膜癌的发病率为33%，卵巢癌的发病率为5%[[67]]。年龄和基因特异性咨询应指导LS患者的预防性手术建议。在这些患者中进行卵巢保留时，应进行双侧输卵管切除术[[68]]。
3.4. 临床问题4：所有因其他原因进行子宫切除术后偶然诊断出EC的患者是否都需要完成手术分期？
3.4.1. 建议3.1：子宫切除术后偶然发现EC的患者应进行子宫外风险评估，结合临床-病理和分子亚型。治疗计划可以根据风险状况和第二次手术的潜在并发症进行个性化[34.2]。4.2：在偶然诊断出EC后，是否需要重新分期手术应根据病理因素进行个性化决定。第二次手术会增加并发症，包括25-50%的淋巴水肿风险，因为前哨淋巴结映射不再可行[[36]]。具有低风险特征的患者（即1-2级，肌层浸润<50%，肿瘤大小<2厘米）可能可以避免进一步手术，而高风险病例可能需要进行分期检查，特别是当手术发现影响治疗计划时[38]。尽管年龄会增加子宫外疾病的风险，但合并症和身体状况应作为决策的依据。分子特征也可能有助于确定分期需求。额外的诊断研究可以帮助评估子宫外疾病。PET/CT在检测淋巴结和远处转移方面比单独使用CT更准确[69]。
3.5. 临床问题5：在晚期子宫内膜癌（EC）中，最大限度的细胞减灭术是否有作用？
3.5.1. 建议5.1：对于接受初次手术的晚期EC患者，最大限度的细胞减灭术（CRS）是首选方法（AII）。
3.5.2. 文献综述：虽然只有10-15%的EC患者会出现子宫外疾病，但它们导致了大多数与疾病相关的死亡[70]。一项关于晚期EC初次CRS的荟萃分析发现，75%的患者残留病灶小于1厘米，52%的患者没有明显的残留病灶[71]。与III期患者相比，IV期患者达到这些标准的可能性更低，且细胞减灭效果不佳（残留肿瘤≥1厘米与<1厘米）与较差的无进展生存期（PFS）（HR = 2.55；95% CI, 1.93–3.37）和总生存期（OS）（HR = 2.62；95% CI, 2.20–3.11）相关。任何残留病灶的患者PFS（HR = 2.16；95% CI, 1.45–3.21）和OS（HR = 2.57；95% CI, 2.13–3.10）都更差[71]。这些发现强调了对于晚期EC患者来说，最大限度的初次CRS的重要性。
3.6. 临床问题6：新辅助化疗（NACT）是否有作用？
3.6.1. 建议6.1：对于无法进行最佳细胞减灭术的转移性EC患者，可以考虑NACT（BII）。
3.6.2. 文献综述：NACT后进行间隔性细胞减灭术（ICS）已成为初次CRS的替代方案[[72], [73], [74]]。由于缺乏可靠的比较数据，很难在晚期EC中比较NACT和初次CRS的效果，因为大多数可用研究都是回顾性的，并且早于现代系统治疗时代。一项针对IV期EC患者的数据库研究发现，18.2%的患者接受了NACT，28.1%的患者未接受治疗，53.6%的患者接受了初次CRS。NACT与较低的围手术期并发症和相似的生存率相关[74]。一项系统评价显示，接受初次CRS和间隔性CRS的患者之间最佳细胞减灭率相似，但汇总数据显示NACT+ICS的最佳细胞减灭率高于初次CRS（81.9% vs 51.5%）[[72], [75]]。然而，一项大型回顾性分析发现，接受NACT的患者在手术后的前几个月内生存率更高，但随着随访时间的延长，初次细胞减灭术的生存率更优[73]。是否使用NACT应个体化决定。对于接受NACT的患者，应尽一切努力进行最大限度的间隔性细胞减灭术。
3.7. 临床问题7：对于不适合手术分期的患者，有哪些治疗选择？
3.7.1. 建议7.1：不适合手术分期的EC患者应接受放射治疗评估。高风险或晚期EC患者可以考虑系统治疗（AII）。
3.7.2. 文献综述：无法接受初次手术评估的患者应通过影像学检查来指导治疗建议。根据FIGO 2009标准，包括近距离放射治疗在内的初次放射治疗对I-II期疾病最有效[[76], [77]]。对于子宫外疾病，尤其是高风险组织类型的疾病，可以考虑姑息性化疗或靶向治疗。护理应包括共同决策和姑息性支持。
4. 分期、组织学和分子病理学
4.1. 临床问题1：新的国际妇产科联合会（FIGO）分期系统如何在临床实践中应用？
4.1.1. 建议1.2：在评估新诊断的EC时，可以结合使用FIGO 2009和2023分期系统的元素。这可以基于2023系统确定分期，或将分子分类作为FIGO 2009分期的补充信息。至少应评估MMR和p53 IHC（CIII）。
4.1.2. 文献综述：历史上，EC被分为1型或2型，这种二分类系统被认为与临床行为相关。尽管这个系统看起来简单，但由于形态学异质性，特别是在高级别EC中，其临床应用具有挑战性，导致诊断不明确和观察者间重复性差。癌症基因组图谱（TCGA）数据根据肿瘤突变负担（TMB）、拷贝数变异（CNV）和微卫星不稳定性（MSI）对EC进行了分类。根据这些参数，肿瘤被分为4个分子亚组：POLE突变（超突变）、MSI（对应于错配修复蛋白缺陷或dMMR、高突变）、拷贝数低（CNL、类子宫内膜癌）和拷贝数高（CNH、类浆液癌）[78]。大约10%的EC是POLE突变型，预后良好。MSI/dMMR亚组占25-30%的病例，而CNH和CNL分别占15%和50%。CNH亚组包括大多数浆液癌和约25%的3级子宫内膜癌。HER2扩增几乎仅发生在CNH亚组中，占15-23%的肿瘤[78]。根据分子特征而不是形态学特征对EC进行分类与无进展生存期（PFS）相关。不幸的是，由于复杂性和成本问题，全面的TCGA分子检测不适用于常规临床使用。
基于TCGA，开发了用于子宫内膜癌的主动分子风险分类器（ProMisE）系统，该系统使用临床适用的方法将EC分为4个分子亚组：dMMR、p53异常、POLE高突变和非特异性分子特征（NSMP）[79,80]。在开发和验证队列中，首先进行MMR的IHC检测；如果MMR正常，则进行p53 IHC。仅在MMR正常且p53表达正常的肿瘤中进行POLE测序。三个标志物均无异常的肿瘤被归类为NSMP。未包含在TCGA中的组织学亚型（透明细胞癌、肉瘤样癌和未分化癌）也可以归入这些分子亚组，并显示出类似的预后关联[[81], [82], [83], [84]]。一小部分EC属于多个类别，被称为多重分类器[85]。例如，在POLE突变和dMMR癌症中，由于它们的超突变状态，可能会发生继发的TP53突变。研究表明，总体而言，这些肿瘤的预后与POLE突变或dMMR亚组更为相似[[86], [87]]。大多数治疗数据基于FIGO 2009分期；因此，临床实践中可以使用2009和2023系统。2023 FIGO分期系统将组织学亚型、淋巴血管空间浸润（LVSI）和分子特征纳入分期系统，以更好地分层EC的预后[88]。FIGO 2023分期的作者承认，在所有情况下可能无法进行全面的分子分析，但鼓励在可能的情况下进行分子分类。该系统建议使用IHC标志物（p53、MSH6、PMS2）和分子检测（POLE）将肿瘤分类为四个亚组之一。由于当前EC治疗建议基于FIGO 2009分期系统，因此临床实践中可以结合使用这两个系统的元素。
4.2. 临床问题2：实施FIGO分期目前面临哪些挑战？
4.2.1. 建议1.3：提供者应收集与更新分期相关的信息，因为这将对未来的治疗产生影响（CIII）。
4.2.2. 文献综述：FIGO 2023分期系统复杂，与之前的系统有显著不同，包含定义不断变化的变量和观察者间的显著差异。例如，FIGO 2023将“显著”定义为5个或更多的LVSI，而国家综合癌症网络（NCCN）使用4个或更多的临界值，其他分类系统则使用3个或更多的临界值[89]。并非所有情况下都能进行分子分类，尤其是POLE评估。最近对NRG Oncology相关提供者的调查显示，不到25%的人能够进行POLE检测。尽管分子分类被认为对治疗计划非常重要，但成本问题和缺乏前瞻性数据是检测的障碍[90]。国家治疗指南尚未根据新的分期系统进行调整。需要时间和前瞻性数据来确定新系统是否能提供个性化的治疗建议[90]。
4.3. 临床问题3：何时应评估微囊状、延长碎片状（MELF）浸润？
4.3.1. 建议3.1：常规评估MELF浸润在临床上没有意义，不推荐这样做（BII）。
4.3.2. 文献综述：MELF模式的肌层浸润是低级别EC中偶尔见到的独特组织学特征，与LVSI和淋巴结转移相关。最近一项关于MELF模式的回顾性研究发现，它对早期EC的复发风险没有独立影响[91]。
5. 辅助治疗：早期EC
5.1. 临床问题1：对于局限于子宫内的疾病，首选的管理方法是什么？
5.1.1. 建议1.1：对于已经完成适当手术分期且在子宫切除时没有残留病灶的患者，建议观察（AII）。
5.1.2. 建议1.2：对于肿瘤符合高-中等风险病理标准的患者，可以考虑放射治疗（AI）。
5.1.3. 建议1.3：对于所有超出FIGO 2009分期IA级1和2级的EC患者，应考虑TCGA分类或ProMisE分类，因为它可能影响治疗决策（AII）。
5.1.4. 文献综述：历史上，“高-中等风险”（HIR）EC（基于年龄、肌层浸润深度和LVSI的存在）的局部复发率为12-25%。PORTEC-1和GOG 99试验表明，外照射盆腔放疗（EBRT）降低了这一组的局部复发率，但并未改善OS，这引发了过度治疗的担忧[92,93]。这两项试验还报告了放疗组的治疗相关毒性率较高。PORTEC-2评估了VBT与EBRT在HIR EC患者中的疗效和毒性[94]。十年生存数据显示，两组患者的阴道控制率均超过96%，孤立性盆腔复发、远处转移和OS率相似。VBT与EBRT相比毒性较低，且提高了健康相关生活质量。然而，由于VBT与年龄匹配的对照组相比性功能较差，且未改善OS，因此有必要确定该组中可以安全省略辅助VBT的患者。在PORTEC-1和-2研究中，对分子分类的分析表明，p53abn癌症患者接受EBRT后的无复发生存期显著改善，而dMMR EC患者在接受EBRT后也有改善，但差异不显著[95]。NSMP肿瘤患者从EBRT和VBT中获益相似。POLEmut EC患者的预后非常好，没有复发[95]。PORTEC-4a是一项国际III期非劣效试验，比较了HIR EC患者中标准辅助VBT与基于分子风险的策略，其中在风险较低的患者中省略放疗，或在风险较高的患者中升级为VBT或EBRT[96]。这种基于分子风险的方法在减少过度治疗的同时保持了相当的阴道控制率。EN.10是一项由加拿大癌症试验组领导的II期试验，按分子亚型招募早期EC患者，现已发展为多国合作项目，包括NRG Oncology（NRG-GY032）[97]。子研究A（RAINBO BLUE）将评估POLEmut肿瘤患者，子研究B（TAPER）将评估p53wt/NSMP肿瘤患者。主要目标是使用基于分子亚型的降级辅助治疗来估计3年盆腔复发率。
5.2. 临床问题2：对于具有高风险特征的手术分期子宫内疾病，首选的管理方法是什么？
5.2.1. 建议2.1：对于具有3级子宫内膜组织学和高风险病理特征的子宫内疾病患者，应考虑EBRT以降低复发风险（AII）。
5.2.2. 建议2.2：对于具有高级别组织学（浆液癌、透明细胞癌、3级子宫内膜癌）和/或不良病理或分子特征的患者，可以考虑系统联合化疗。除了化疗外，还可以考虑体积定向放疗（AII）。
5.2.3. 建议2.3：高风险疾病患者应考虑参加临床试验（BII）。
5.2.4. 文献综述：对于局限于子宫内的高风险疾病患者的最佳管理方法仍存在争议，因为这些患者复发风险很高。先前的研究将这些患者与II期或III期疾病患者合并，限制了定义该亚组特定治疗效果的能力。盆腔外照射放疗（EBRT）可降低盆腔复发风险，而化疗可延缓远处转移的发展；然而，这两种方法均未显示出总体生存益处。深度（>50%）侵入肌层的高级别子宫内膜癌患者未被纳入PORTEC-2的随机化，但他们在试验中注册并接受了术后放疗。与PORTEC-2组相比，该组的复发率显著更高，生存期也更短，大约31%的患者在五年内出现了远处转移；PORTEC试验中并未进行手术分期。GOG 249和PORTEC-3试验均研究了放疗和化疗在高风险子宫内膜癌（EC）中的作用。值得注意的是，PORTEC试验在招募患者时并不要求进行淋巴结切除的手术分期。GOG 249试验将外照射放疗（EBRT）与三个周期的卡铂/紫杉醇联合静脉注射白蛋白（VBT）进行了比较，适用于HIR疾病（GOG 99标准）、II期子宫内膜样癌以及I-II期浆液性和透明细胞癌。该试验发现两组患者在5年总生存率（OS）或远处转移方面没有显著差异。有趣的是，化疗/VBT组的淋巴结复发率更高（9% vs 4%），且毒性也更大[98]。PORTEC-3试验将I期III级子宫内膜样癌伴深肌层浸润或LVSI、II期或III期子宫内膜样癌，或I-III期浆液性或透明细胞癌的患者随机分配到单独接受EBRT组或同时接受顺铂治疗后再进行四个周期卡铂/紫杉醇治疗的组[99]。在I-II期子宫内膜样癌患者中，化疗放疗并未改善OS。这两项试验支持EBRT在早期高风险子宫内膜癌患者中的作用。
组织学和分子特征可能表明系统性化疗在子宫局限性疾病中的作用。GOG-258试验评估了EBRT与单独化疗在I-II期浆液性或透明细胞癌（腹膜冲洗阳性）以及任何组织类型的III-IVA期癌症患者中的效果[100]。两组之间的无复发生存率没有差异；然而，化疗放疗减少了局部复发，但与更高的远处转移率相关。值得注意的是，III期疾病占研究人群的大部分，研究结果表明对于这些患者来说，单独化疗可能已经足够。
GOG 249和PORTEC-3的后续分析和探索性亚组分析（这些分析原本并未针对分子分层设计）提供了关于不同分子亚组治疗获益潜在差异的见解。在PORTEC-3中，化疗放疗的最大益处见于浆液性组织类型、III期疾病以及p53异常肿瘤的患者。PORTEC-3的分子分类显示，POLEmut EC患者的预后非常好，5年无复发生存率为98%[101]。相比之下，p53abn肿瘤患者从化疗放疗中获得了显著益处，无论其组织学亚型如何，无复发生存率都有所改善。这些发现支持分子分类在指导辅助治疗中的潜在作用，但由于这些分析的回顾性性质，应谨慎解读。
对于局限于息肉或子宫内膜的浆液性癌，辅助治疗仍存在争议，尽管观察也是一种选择[102]。最近的研究表明单一模式治疗有益，但关于系统性治疗或放疗哪种更有效的数据存在矛盾[103,104]。根据FIGO 2023的分类，局限于息肉或子宫内膜的高风险组织类型属于IC期；任何肌层浸润则属于IIC期[88]。虽然治疗建议保持不变，但应考虑患者参加正在进行的评估辅助治疗的临床试验。尽管HER2靶向药物在晚期浆液性癌中已被证实有效，但其在早期疾病中的效用仍不明确。
子宫内膜肉瘤（CS）是一种罕见且侵袭性强的肿瘤，预后极差。目前缺乏一级证据来指导早期子宫内膜肉瘤的辅助治疗；当前的推荐主要基于大型试验的回顾性队列研究和亚组分析[[105], [106]]。一项最近的数据库研究发现，接受辅助化疗的I期患者比未接受辅助治疗的患者生存期更长[107]。一项多机构回顾性系列研究显示，接受放疗联合卡铂和紫杉醇治疗的患者比仅观察、单独化疗或单独放疗的患者有更好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[106]。目前尚无前瞻性试验比较了局限于肌层内侧的子宫内膜肉瘤患者接受系统性治疗与观察的效果。肿瘤定向放疗可能有助于减少局部和腹膜后复发。子宫内膜肉瘤的分子特征研究显示，不同队列中的上皮成分存在差异，TCGA肿瘤中有81%为浆液性或未分化组织类型，而日本癌症研究基金会的研究中这一比例为85%[83], [84]]。HER2免疫组化（IHC）表达在子宫内膜肉瘤中的频率与浆液性癌相似[108]。目前正在进行的研究旨在根据分子特征对早期子宫内膜癌进行分层，以确定最佳辅助治疗方案。NRG-GY026是一项正在进行中的试验，评估HER2阳性I-IV期子宫内膜癌患者单独使用紫杉醇和卡铂，或联合曲妥珠单抗和透明质酸酶-oysk，或曲妥珠单抗和透明质酸酶-zzxf的治疗效果[109]。
进一步研究阐明驱动子宫内膜癌发生的多因素机制（包括激素失调和可改变的行为因素）对于完善风险分层和优化管理策略至关重要。随着分子谱型的整合，早期子宫内膜癌的管理方法也在不断发展。本文的第二部分将讨论晚期子宫内膜癌的医疗管理策略。
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