肿瘤微环境（TME）存在缺氧、酸性、过氧化氢水平升高及谷胱甘肽（GSH）水平升高等耦合屏障，限制了传统癌症疗法的疗效。血红素作为血红蛋白的铁原卟啉辅因子，已成为工程化纳米酶的多功能催化节点，可在肿瘤微环境内实现可编程氧化还原调控。通过合理的纳米工程策略，血红素基结构可整合化学动力学、光动力、铁死亡及代谢通路，从而放大活性氧（ROS）、循环氧气、消耗抗氧化防御并诱导铁依赖性细胞死亡。本综述系统梳理了血红素纳米技术的研究进展，重点关注精准组装、材料工程、级联纳米反应器及生物调控四大方向。研究人员将上述进展提炼为理性设计工具箱，涵盖支架选择、配位调控、空间编程及转化优化等指导原则，为下一代肿瘤适应性氧化还原纳米材料的开发奠定了理论基础。
血红素作为多功能纳米酶：化学与催化基础
从生物辅因子到工程化纳米酶
血红素（Fe-原卟啉IX氯化物）是血红蛋白、肌红蛋白、过氧化物酶及过氧化氢酶等介导氧转运与氧化还原稳态的血红素蛋白的催化核心。然而游离血红素存在水溶性差、强聚集倾向等缺陷，限制了其直接生物医学应用，这推动了多种工程化策略的发展以挖掘其催化潜力。尽管卟啉骨架的化学衍生可调节聚集与活性，但合成复杂度高且可调性有限，因此将血红素嵌入复合纳米体系成为主流策略。纳米工程通过限域、配位或非共价相互作用稳定Fe(III)中心并抑制聚集，同时赋予其新的理化与生物学功能。血红素已被整合到水凝胶、碳纳米材料、金属有机框架（MOF）及DNA G-四链体（G4）支架等多种平台中，实现了对其可及性与反应活性的精准控制，使其从被动辅因子转变为可在生理条件下运行的多功能纳米酶。工程化血红素纳米酶普遍表现出过氧化物酶（POD）样活性，例如血红素-石墨烯量子点组装体的催化动力学优于天然辣根过氧化物酶。同时，G-四链体-血红素复合物可作为过氧化氢酶（CAT）模拟物，高效分解H2O2生成分子氧，这对缓解肿瘤缺氧至关重要。此外，血红素纳米酶还可氧化硫醇，模拟谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）或谷胱甘肽氧化酶（OXD）活性，如Cu-血红素纳米片可同时消耗细胞内GSH并生成ROS，从而增敏肿瘤细胞对氧化损伤的反应。综上，血红素已成为一种独特的多功能催化节点，可在纳米尺度整合POD、CAT及GPx样活性。
血红素介导的化学动力学、光动力、铁死亡及代谢通路
血红素纳米酶的治疗效果源于其氧化还原活性铁中心，可实现多种相互关联的肿瘤破坏机制。在化学动力学治疗（CDT）中，细胞内Fe(III)还原为Fe(II)后可与肿瘤相关H2O2发生芬顿或类芬顿反应，生成高细胞毒性的羟基自由基（•OH），损伤DNA、蛋白质及脂质膜。肿瘤微环境的酸性与高H2O2特征可加速此类反应，赋予其肿瘤选择性。血红素还可作为光敏剂用于光动力治疗（PDT）：光照下卟啉激发态将能量转移至氧分子生成单线态氧（1O2）。纳米尺度的限域或配位调控可进一步提升光物理效率。重要的是，CDT与PDT产生的ROS具有协同效应，•OH引发快速氧化损伤，1O2维持长期氧化应激，这种协同并非偶然，而是源于纳米结构对光物理与催化通路的控制。天然血红素作为经典光敏剂，主要通过II型光动力通路生成单线态氧：卟啉大环经光激发跃迁至三重激发态，进而将能量转移至基态氧生成1O2。但该通路在实体瘤中受限明显，因肿瘤内氧分压常低于2%，氧气耗竭会迅速限制1O2生成。材料工程策略可重编程该光物理行为，例如溶剂热碳化制备的聚合物包裹碳化血红素纳米颗粒形成含分散铁催化位点的导电sp2碳骨架，这些碳基质作为高效电子阱促进电荷分离并抑制光激发后的电子-空穴复合，使系统转向以电子转移反应为主的I型光动力机制，从激发态向周围底物转移电子产生超氧阴离子（O2•–），进一步转化为高细胞毒性的•OH，从而实现缺氧条件下的ROS生成。同时残留卟啉片段仍可在有氧区域生成单线态氧，形成双ROS生成模式以放大肿瘤内氧化应激。除光物理特性外，中心铁原子的配位环境决定ROS选择性：天然血红素通常表现出混合的POD样与CAT样活性，H2O2既可能生成细胞毒性自由基，也可能被分解为氧气和水。纳米结构配位工程提供了调控该平衡的策略，例如轴向氯配位修饰铁中心的电子结构，降低H2O2分解为羟基自由基的活化能垒，从而增强POD样活性；而硫配位环境（常通过富半胱氨酸肽或硫化物基材料引入）可稳定铁的高自旋态并抑制CAT通路，迫使H2O2转化为羟基自由基。通过此类配位调控，纳米工程血红素系统可作为可编程催化中心，选择性促进与肿瘤治疗相关的ROS生成通路，包括铁死亡相关的脂质过氧化。血红素介导的氧化还原化学还与铁死亡相交叠——这是一种由脂质过氧化物积累驱动的铁依赖性细胞死亡通路。血红素纳米酶通过GPx样或GSH-OXD活性供应氧化还原活性铁并消耗细胞内GSH，破坏GPx4介导的脂质修复，触发铁死亡，这对靶向凋亡抵抗型肿瘤具有重要价值。最后，血红素纳米酶还可与代谢饥饿策略整合：癌细胞依赖有氧糖酵解（Warburg效应），共递送葡萄糖氧化酶（GOx）的级联纳米反应器中，葡萄糖消耗生成葡萄糖酸与H2O2，后者驱动血红素催化的ROS生成，该氧化还原级联同时放大CDT/PDT活性并调控肿瘤代谢。
先进血红素集成纳米技术作为癌症治疗手段
血红素集成纳米技术已从简单的ROS生成结构发展为具备空间控制、催化放大及肿瘤响应激活的可编程多模块治疗系统，可分为四个功能领域：基于DNA与超分子支架的精准组装、调控光物理与催化选择性的材料工程、耦合代谢应激与ROS放大的级联纳米反应器，以及利用铁死亡与铁代谢的生物调控。图2总结了各模块如何汇聚为整合反应网络，表1汇总了核心反应集。
精准组装与“智能”激活（DNA与超分子支架）
核酸与超分子支架的核心优势在于分子可寻址性，可控制血红素催化活性的位置与时机，减少脱靶ROS并实现肿瘤选择性放大。相比随机偶联，可编程结构可产生更可重复的辅因子定位，并允许由肿瘤信号（酶、离子、代谢物）驱动的逻辑门控激活，实现更适合体内应用的“条件性纳米酶”。G4/血红素-DNA酶（DNAzyme）是成熟的类血红素催化剂，其中富含鸟嘌呤的序列折叠为G4结构并由单价阳离子（K+/Na+）稳定，实现血红素堆叠并获得POD样活性。其活性强烈依赖于G4拓扑结构与局部序列环境，平行折叠通常比反平行折叠更有利于血红素堆叠，从而获得更高周转速率。在癌症治疗中，核心价值在于将内源性H2O2与按需自由基生成相耦合，同时在血液及健康组织中保持低活性。现代构建体将血红素-G4催化整合到DNA逻辑门（AND/OR/NOT及多输入电路）中，使激活需要肿瘤特异性条件，具体通过（i）链置换/步行电路调控G-rich序列暴露并放大催化剂组装；（ii）适配体开关将生物标志物识别与DNAzyme形成相耦合；（iii）酶触发切割将激活限制在肿瘤酶特征范围内实现。超分子主客体系统提供可逆组装与微环境响应性（温度、氧化还原、竞争性客体），实现刺激调控治疗与控释。环糊精作为典型主体可调节卟啉光物理，为抑制脱靶光敏性与实现原位激活提供策略。代表性系统展示了精准组装结合肿瘤特异性触发如何将血红素催化限制在恶性组织并放大治疗效果：Bi等人构建了Hemin/DNA发夹探针（DHPs）/聚多巴胺（PDA）@硫化铜（CuS）体系，升高的无嘌呤/无嘧啶内切酶1（APE1）切割DNA发夹启动催化发夹组装并生成G4-血红素-DNAzyme，实现肿瘤选择性成像与•OH介导的CDT，并通过第二近红外窗口（NIR-II）光热加热进一步增强协同消融效果，全身毒性低。Yuan等人设计了病毒样介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）涂层，其表面覆盖含高密度G4基序的滚环扩增（RCA）衍生DNA纳米凝胶，负载血红素以提供CAT样产氧能力，同时耦合携带锌酞菁（ZnPc）的第二G4模块，在胶质瘤中驱动氧依赖的PDT。Xiao等人构建了无载体的RCA“DNA花”（CH/DF），整合核仁素靶向DNA适配体（AS1411）以实现血红素与二氢卟吩e6（Ce6）的共定位，整合CAT样缺氧缓解、O2放大的PDT及促进铁死亡的氧化还原应激。Raj等人组装了β-环糊精+（β-CD+）/硼二吡咯亚甲基（BODIPY）二维纳米片，招募带负电的G4/血红素-DNAzyme；摄取与溶酶体逃逸后，血红素衍生的ROS/O2维持PDT，而PDT生成的ROS进一步增敏细胞对血红素驱动的氧化损伤，形成自增强的PDT-CDT循环。ROS驱动纳米马达（RDN@PL）则展示了机械学变体：血红素分解肿瘤H2O2生成O2梯度以实现主动推进与更深穿透，同时血红素氧合酶-1（HO-1）介导的血红素降解触发一氧化碳释放与CRISPR/Cas9递送（靶向乳酸脱氢酶A（LDHA）），将主动运输与代谢干扰、氧化还原/气体信号传导相联结。
材料工程与光物理（碳化与单原子血红素催化剂）
支架决定血红素的定位，材料工程则通过重塑其电子结构、电荷转移动力学、光物理特性及催化选择性定义其功能。天然血红素存在聚集、氧化失活及电荷分离效率低等局限，限制了其治疗效用。将血红素嵌入导电或碳化基质中可稳定Fe-氮（可变配位）（Fe-N）活性基序，加速电子传输并抑制复合，产生具备耦合•OH与1O2生成能力的“超级血红素”光响应纳米酶。单原子催化剂（SAC）是该策略的概念终点，孤立Fe位点（如Fe-Nχ）锚定在N掺杂碳上最大化原子利用率，实现可调的底物活化并减少金属浸出。代表性材料工程血红素纳米系统显示：溶剂热碳化可将血红素转化为导电碳骨架，显著增强类芬顿动力学，生成O2缓解缺氧，并在照射下支持耐缺氧的I型光化学，共同放大ROS通量并消耗GSH以实现有效肿瘤消融。类似地，血红素衍生碳纳米点（HNCDs；HB纳米颗粒）保留Fe-N4配位的同时将光疗转向氧非依赖的I型通路（O2•–/•OH）；除直接细胞毒性外，光触发细胞焦亡与损伤相关分子模式释放将催化光疗与系统性抗肿瘤免疫相联结。Zhang等人构建了碗状聚多巴胺纳米马达（HMONTs），腔体驱动的O2喷射推进增强肿瘤穿透，同时近红外（NIR）光热加热加速血红素介导的ROS生成；双芬顿设计整合二茂铁进一步放大•OH通量。Sarkar等人将纳米血红素重新定义为细胞内铁编程剂，通过防止二聚化并增强摄取，HO-1诱导将Fe2+释放至不稳定铁池，实现剂量与动力学依赖的细胞保护性自噬与致死性铁死亡之间的切换，确立了纳米血红素作为可控铁过载策略的地位。
级联纳米反应器（代谢协同）
级联纳米反应器利用肿瘤代谢弱点（高葡萄糖通量与对GSH等抗氧化缓冲的强依赖性）驱动自我供养治疗：底物消耗（饥饿）产生化学燃料（H2O2与质子）以放大血红素催化的ROS生成。GOx常被用作上游触发器，因其同时扰动代谢、产生H2O2并生成葡萄糖酸以降低局部pH从而加速类芬顿反应。在经典循环中，GOx将葡萄糖转化为葡萄糖酸与H2O2，诱导能量应激、酸化与氧化剂供给，而血红素催化H2O2转化为细胞毒性自由基，形成克服单一CDT中H2O2不足与pH非最优的自催化破坏循环。其核心局限在于GOx消耗O2，可能加剧缺氧并削弱氧依赖疗法，因此许多系统整合了释氧或节氧组分。代表性设计展示了这些原理的实施：HPG@hemin-GOx用基于鸟苷的四联体替代核酸，组装在透明质酸（HA）-苯硼酸（PBA）骨架上，模拟G4血红素堆叠同时递送GOx至肿瘤细胞，整合葡萄糖消耗、CAT样产氧、POD样•OH生成与GPx样GSH消耗，汇聚为具有肿瘤靶向性的铁死亡-凋亡混合细胞死亡。MIL-101(Fe)-(阿霉素)DOX-二氢青蒿素（DHA）@(四(4-羧基苯基)卟啉)（TCPP）/GOx@PDA（MIL-101(Fe)-DOX-DHA@TCPP/GOx@PDA）将GOx驱动的饥饿与MOF降解、铁介导CDT、DHA自由基放大、DOX化疗及卟啉介导PDT相耦合，形成优于单一模式治疗的相互增强级联。针对葡萄糖耗竭的肿瘤核心，糖原基纳米反应器通过α-糖苷酶介导的降解在细胞内生成葡萄糖，维持GOx活性与H2O2供给以支持血红素驱动的CDT。UPHGC纳米颗粒整合上转换物理特性：上转换纳米颗粒（UCNPs）将NIR光转换为更高能发射以激活血红素光化学（生成O2•–），同时GOx诱导的酸化溶解CaCO3释放Ca2+，结合氧化应激与钙超载及线粒体崩溃。HBGL脂质体通过GOx衍生的H2O2与β-拉帕醌NQO1循环进一步加剧铁死亡，同时血红素驱动芬顿化学与GSH消耗，抑制GPx4并诱导4T1模型中的脂质过氧化。PEG-(喜树碱)CPT/Hemin纳米颗粒利用H2O2可裂解连接子共释放CPT与血红素，CPT诱导的ROS加速进一步释放，而血红素将扩增的H2O2池转化为•OH，形成具有严格肿瘤激活特性的自放大氧化回路。
生物调控（铁死亡与铁代谢）
铁死亡是由脂质过氧化物致死性积累驱动的铁依赖性细胞死亡程序，受胱氨酸/谷氨酸反向转运体（system Xc–）、GSH生物合成及GPx4介导的脂质过氧化物解毒调控。血红素基平台具有独特优势参与铁死亡，因其可同时扩大不稳定铁池、催化启动并传播脂质过氧化的自由基化学，并通过GSH消耗与GPx4抑制削弱抗氧化防御。多种策略已证明铁死亡可实现选择性与耐药逆转。Zhou等人报道了HR，一种无载体pH响应性血红素与GPx4抑制剂RSL3的共组装体，在三阴性乳腺癌模型中协同放大脂质过氧化与铁死亡，且具有良好生物安全性。Su等人引入双打击策略，使用pH响应脂质体共载索拉非尼（抑制system Xc–）与血红素（铁启动），以压倒核因子红细胞2相关因子2/金属硫蛋白-1G（NRF2/MT-1G）防御并逆转肝细胞癌的索拉非尼耐药。Jiang等人通过工程化仅具POD活性的HCFe纳米酶（Hemin-Cysteine-Fe）解决催化选择性问题，抑制CAT样H2O2耗散并迫使H2O2转化为•OH；产生的ROS激增消耗GSH，下调外排转运蛋白并恢复耐药食管鳞状细胞癌对顺铂的敏感性。Zhu等人开发了可注射Cu-血红素-吲哚菁绿（ICG）琼脂糖水凝胶，结合NIR触发高热、可逆溶胶-凝胶释放、PDT及Cu-血红素纳米片的强GSH清除能力，在4T1模型中实现完全肿瘤根除。酸降解Cu-血红素-PEG-乳糖纳米片通过释放Cu2+（消耗GSH/抑制GPx4）与血红素（HO-1驱动Fe2+过载）同时参与经典与非经典铁死亡，克服肝癌对索拉非尼的耐药。血红素还可作为固有两亲性载体，无载体HeminNPs与疏水性化疗药（CPT、紫杉醇、索拉非尼）共组装，实现药物递送与细胞内血红素释放，扰乱铁与氧化还原稳态，从而增敏肿瘤、提高疗效并降低4T1模型的全身毒性。
