多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）是女性无排卵性不孕的常见病因，患者在辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）控制性卵巢超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation, COH）过程中常表现为卵巢高反应。Kisspeptin是下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamic-pituitary-ovarian axis, HPOA）上游调控的关键因子。本研究旨在探讨PCOS患者COH期间血清及卵泡液（follicular fluid, FF）中Kisspeptin水平的动态变化，分析其与COH结局及妊娠结局的相关性，以评价Kisspeptin作为预测性生物标志物的潜在价值。本前瞻性队列研究纳入100例行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET）治疗的患者，其中PCOS组50例，对照组50例。于COH周期四个时间点（促性腺激素开始用药日、Gn刺激第5日、hCG注射日、取卵日）采集血清样本，并于取卵日采集卵泡液样本。比较两组基线特征、Kisspeptin水平、COH及妊娠结局，并进行相关性分析及受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析。结果显示，PCOS组各时间点血清及卵泡液Kisspeptin水平均显著高于对照组（P<0.001）。两组取卵日Kisspeptin水平均较Gn启动日显著升高（P<0.001）。相关性分析显示，血清及卵泡液Kisspeptin水平与窦卵泡计数（antral follicle count, AFC）、抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）、hCG日E2 水平、获卵数及可用胚胎数呈正相关，但与优质胚胎（top-quality embryo, TQE）率呈负相关（P<0.01）。尽管PCOS组获卵数及可用胚胎数更多，但其TQE率、累积妊娠率（40.00% vs. 60.00%，P=0.046）及活产率（8.54% vs. 35.06%，P=0.014）均显著低于对照组。ROC曲线分析表明，取卵日血清Kisspeptin水平对妊娠结局具有一定预测价值（AUC=0.655，95% CI：0.547–0.763）。研究结论为：Kisspeptin可能参与PCOS卵巢高反应及卵泡发育不同步的病理过程，并对妊娠结局具有一定预测价值，为理解PCOS生殖功能障碍机制及构建未来多因素预测模型提供重要依据。
该论文发表于《Frontiers in Endocrinology》，研究背景聚焦于多囊卵巢综合征（PCOS）这一常见生殖内分泌代谢性疾病。PCOS以高雄激素血症、排卵功能障碍及多囊卵巢形态为核心特征，是女性无排卵性不孕的首要病因。在辅助生殖技术中，PCOS患者对促性腺激素（gonadotropin, Gn）刺激敏感性增高，易发生卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS），且卵母细胞与胚胎质量受损，导致活产率不理想。因此，阐明COH期间PCOS患者的神经内分泌调控机制、寻找可靠的生物标志物以预测卵巢反应性及妊娠结局，对于实现个体化COH管理具有重要临床意义。下丘脑-垂体-卵巢轴（HPOA）的精准调控是正常卵泡发育与排卵的基础，而PCOS的核心病理生理改变即为HPOA功能失调，主要表现为促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）释放紊乱及黄体生成素（luteinizing hormone, LH）脉冲式分泌过多。位于下丘脑弓状核的Kisspeptin神经元是GnRH脉冲发生器的关键调控组分，PCOS动物模型研究已证实Kisspeptin神经元过度激活可直接驱动异常频繁的LH脉冲及后续高雄激素血症。研究团队前期研究发现PCOS患者血清Kisspeptin水平升高，且Kisspeptin参与垂体激素分泌调节及能量代谢调控。然而，COH期间Kisspeptin波动的时间模式及其预测价值的研究仍较有限。基于此，研究人员开展了本项前瞻性队列研究。
本研究采用的关键技术方法主要包括：前瞻性队列设计，纳入2023年10月至2024年12月期间于天津医科大学总医院生殖中心行IVF-ET治疗的患者样本队列，采用GnRH拮抗剂（gonadotropin-releasing hormone antagonist, GnRH-A）方案进行COH；采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）检测Kisspeptin水平；运用Pearson相关性分析评估连续变量间的线性关系；采用受试者工作特征（ROC）曲线分析评价变量对二元结局的预测性能。
研究结果部分包含以下主要内容：
**基线特征比较** 通过对100例患者（PCOS组与对照组各50例）的比较分析，PCOS组AFC、基础AMH、基础FSH及基础LH水平显著高于对照组，而年龄、体重指数（body mass index, BMI）、既往妊娠史、基础E
2 、基础孕酮（progesterone, P）及基础催乳素（prolactin, PRL）水平无显著差异，表明两组在上述基线特征方面具有可比性。
**两组Kisspeptin水平四个时间点比较** 在Gn启动日、Gn刺激第5日、hCG注射日及取卵日四个时间点，PCOS组血清及卵泡液Kisspeptin水平均显著高于对照组（均P<0.001）。组内比较显示，PCOS组取卵日血清及卵泡液Kisspeptin水平较Gn启动日显著升高（P<0.001）；对照组取卵日卵泡液Kisspeptin水平同样显著高于Gn启动日（P<0.001）。
**不同时间点Kisspeptin水平与基线激素水平的相关性** Pearson相关性分析显示，四个时间点血清Kisspeptin及取卵日卵泡液Kisspeptin与AFC、基础睾酮（testosterone, T）及基础AMH水平呈正相关。
**两组COH结局比较** PCOS组hCG日E
2 水平、获卵数、2原核（two pronuclei, 2PN）胚胎数及可用胚胎数显著高于对照组（均P<0.001），但TQE率显著低于对照组（P<0.001）。两组Gn总用量、COH持续时间、2PN率及TQE绝对数无显著差异。
**Kisspeptin水平与COH结局的相关性** 四个时间点血清Kisspeptin及取卵日卵泡液Kisspeptin与hCG日E
2 水平、获卵数、2PN胚胎数及可用胚胎数呈正相关，与TQE率呈负相关。Kisspeptin水平与Gn总用量、COH持续时间、2PN率或TQE间无显著相关性。
**两组累积妊娠率比较** PCOS组累积妊娠率为40.00%，对照组为60.00%，PCOS组显著低于对照组（χ²=4.00，P=0.046）。
**两组胚胎移植情况比较** PCOS组50例患者共进行82个胚胎移植周期（1.64±0.94次/人），对照组进行77个周期（1.54±0.95次/人），无显著差异（P=0.539）。单胚胎与双胚胎移植比例亦相当（均P>0.05）。PCOS组活产时间（time to live birth, TTLB）较长（364±74天 vs. 316±86天），但未达统计学显著性（P=0.139）。
**两组活产率比较** 截至2025年10月，PCOS组82个移植周期中14例活产，对照组77个周期中26例活产。PCOS组活产率为17.07%，对照组为33.77%，PCOS组显著低于对照组（χ²=6.00，P=0.014）。
**Kisspeptin与妊娠结局的相关性** PCOS组内Kisspeptin各时间点水平对妊娠结局无显著预测价值。对照组中，hCG日血清Kisspeptin（AUC=0.668，P=0.048；截断值81.96 pg/mL，灵敏度0.579，特异度0.710）及取卵日血清Kisspeptin（AUC=0.667，P=0.049；截断值125.0 pg/mL，灵敏度0.579，特异度0.807）均显示预测能力。考虑到样本量限制（每组50例）可能带来的假阴性或假阳性风险，研究人员扩展至全队列（n=100）分析，结果显示各时间点血清及卵泡液Kisspeptin对妊娠结局均具有显著预测效能，其中取卵日血清Kisspeptin预测价值最优（AUC=0.655，95% CI：0.547–0.763），截断值为135.18 pg/mL，灵敏度0.39，特异度0.71。
讨论部分，研究人员首先指出PCOS患者HPOA功能失调导致卵泡发育停滞于窦卵泡阶段，AFC及AMH水平升高是本研究的重要发现，与PCOS病理生理特征一致。基线T及LH水平升高进一步支持PCOS典型的高雄激素血症及LH/FSH比值增高特征。关于Kisspeptin水平升高的机制，研究人员提出可能与HPOA失调导致的LH脉冲频率及幅度增加有关，而PCOS伴胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）大鼠模型中卵巢颗粒细胞内源性Kisspeptin表达降低与本研究结果差异，可能反映了不同疾病阶段及代谢负荷下的不同调控状态：前者代表严重IR下的局部失代偿，后者代表中枢驱动增强但局部储备尚存的早期阶段。
研究人员特别指出Kisspeptin与LH正相关但与FSH无显著相关这一现象，认为这符合Kisspeptin介导的促性腺激素调节的生理特性。Kisspeptin主要调节GnRH脉冲的频率和幅度，LH分泌高度依赖脉冲性，而FSH分泌 largely为组成性并受抑制素（inhibin）、激活素（activin）及雌二醇较慢的反馈调节。COH期间Kisspeptin的动态变化模式与正常月经周期中 observed的周期性波动相似，取卵日显著升高可能与Kisspeptin神经元在优势卵泡发育过程中对GnRH脉冲频率的调控及LH峰形成有关。
研究人员进一步分析，PCOS患者卵泡大小及成熟度异质性显著，这种过度且不均一的卵泡发育与OHSS直接相关。本研究PCOS组TQE率降低可由卵泡数多但发育不同步及卵泡成熟障碍解释。Kisspeptin水平与获卵数、可用胚胎数及TQE率等关键COH结局指标的相关性，提示Kisspeptin可能通过HPOA及卵巢局部旁分泌机制协同调控卵巢反应。值得注意的是，尽管PCOS组获卵数及2PN胚胎数更多，但其妊娠率及活产率均更低，提示PCOS组卵母细胞发育潜能受损，且即使获得可移植胚胎后妊娠率仍显著降低，表明卵巢外因素可能影响妊娠结局，包括代谢功能障碍、子宫内膜容受性受损及慢性炎症等。
作为一种神经肽，Kisspeptin不仅调节女性HPOA，还直接参与关键生殖过程，在胎盘广泛表达，对子宫内膜容受性及胚胎着床具有重要作用。PCOS患者妊娠期过高的Kisspeptin水平最终增加妊娠期糖尿病、子痫前期等妊娠并发症风险。本研究发现PCOS组Kisspeptin水平显著高于对照组，且与卵母细胞质量下降及不良妊娠结局密切相关。ROC曲线分析显示取卵日血清Kisspeptin水平可作为COH人群妊娠结局的潜在预测标志物。
**研究结论** 本研究结论指出，Kisspeptin水平的动态变化可能对预测PCOS人群COH结局具有潜在意义；然而，其作为独立预测指标的临床应用价值仍有待通过更大样本量、更长随访周期及更精细检测方法的研究加以验证。研究人员承认本研究存在样本量较小、PCOS高度异质性、ELISA试剂盒仅检测总Kisspeptin水平无法区分不同亚型等局限性，强调其结论主要适用于正常体重PCOS患者，Kisspeptin单独预测的临床效用有限，未来需大规模多中心前瞻性研究验证其临床价值。
打赏
