背景：坏死性小肠结肠炎（NEC）仍然是导致极早产儿发病和死亡的主要原因之一。尽管已知人乳可降低 NEC 风险，但完全避免所有牛基产品的纯人乳饮食（EHMD）的疗效在数量上仍不确定。目的：系统评估极早产儿中 EHMD 与 NEC 发生率之间的关联。方法：研究人员对涉及胎龄<32 周和/或出生体重<1,500 g 婴儿的随机对照试验（RCT）、队列研究和病例对照研究进行了系统综述和荟萃分析。EHMD 定义为≥90% 的人乳摄入，并在需要强化时 exclusively 使用人乳来源的强化剂。对照组为任何含有牛基配方奶的饮食。为隔离严格 EHMD 的效应，排除了补充牛基强化剂的人乳喂养研究。主要结局为确诊 NEC（Bell 分期≥II 期）。次要结局包括需手术的 NEC、出院前全因死亡率以及达到完全肠内喂养的时间。按研究设计（RCT 与观察性研究）进行了预设的亚组分析。采用随机效应模型汇总数据。使用 I2统计量评估异质性。使用 Cochrane RoB 2.0 工具和纽卡斯尔 - 奥塔瓦量表（Newcastle-Ottawa Scale）评估偏倚风险。结果：共纳入 11 项研究，涉及 11,309 名婴儿。EHMD 与确诊 NEC 风险降低 39% 相关，但未达到统计学显著性 [风险比（RR）= 0.61，95% 置信区间（CI）：0.30–1.22，p = 0.16]，尽管异质性较高（I2 = 89%）。亚组分析显示，RCT 中存在显著的保护作用（RR = 0.52，95% CI：0.36–0.78），而观察性研究中未见此效应（RR = 1.18，95% CI：0.95–1.48）。EHMD 还降低了需手术的 NEC（RR = 0.48，95% CI：0.35–0.66）和死亡率（RR = 0.52，95% CI：0.33–0.80），并缩短了达到完全肠内喂养的时间（均数差 MD = −2.42 天，95% CI：−3.31 至−1.53）。存在发表偏倚的证据。结论：来自 RCT 的证据表明，EHMD 显著降低了极早产儿的 NEC 风险。观察性研究中的不一致发现凸显了研究设计和潜在混杂因素的影响。这些结果支持使用 EHMD，同时强调了严格实施和进一步研究的必要性。
论文主体部分首先阐述了坏死性小肠结肠炎（NEC）作为新生儿医学中最严峻挑战之一的现状，特别是在胎龄小于 32 周的极早产儿群体中，其死亡率高达 20–30%，且常伴随长期的神经发育障碍。尽管人乳的保护作用已确立数十年，但临床实践中母亲乳汁不足的问题催生了从“任何人乳”到“纯人乳饮食”（EHMD）的概念演变。EHMD 定义为仅包含人乳（亲生母亲乳汁和/或捐赠人乳）且仅在必要时使用人乳来源强化剂的肠内营养，旨在完全避免牛基产品中的异源蛋白和缺乏人类特异性生物活性因子的缺陷。然而，既往关于 EHMD 疗效的研究结果存在显著差异，且受限于方法学局限性，如仅关注随机对照试验（RCT）或混合了不同喂养暴露类型，导致对严格 EHMD 保护幅度的量化尚不明确。
在研究方法方面，本研究严格遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南，并在 PROSPERO 注册。研究人员对 PubMed、Embase、Cochrane 中央注册库及 CINAHL 等数据库进行了全面检索，时间跨度至 2025 年 10 月，纳入了涉及胎龄<32 周或出生体重<1,500 g 婴儿的 RCT、队列及病例对照研究。干预措施严格定义为≥90% 的人乳摄入并 exclusively 使用人乳来源强化剂，对照组则为含任何比例牛基配方奶的饮食。主要结局指标为 Bell 分期≥II 期的确诊 NEC，次要结局包括需手术的 NEC、出院前全因死亡率及达到完全肠内喂养的时间。数据提取由两名独立评审员完成，偏倚风险分别采用 Cochrane RoB 2.0 工具（针对 RCT）和纽卡斯尔 - 奥塔瓦量表（NOS，针对观察性研究）进行评估。统计分析采用随机效应模型，通过 I
2统计量评估异质性，并进行了预设的研究设计亚组分析及敏感性分析。
研究结果显示，共纳入 11 项研究，总计 11,309 名婴儿。在主要结局方面，虽然汇总分析显示 EHMD 组确诊 NEC 风险降低了 39%，但差异无统计学意义（RR = 0.61，95% CI：0.30–1.22），且研究间存在高度异质性（I
2 = 89%）。然而，关键的亚组分析揭示了显著的研究设计效应修饰作用：在 RCT 中，EHMD 显示出显著的 48% NEC 风险降低（RR = 0.52，95% CI：0.36–0.78），而在观察性研究中则未观察到保护作用，甚至呈现风险增加的趋势（RR = 1.18）。这一发现表明，观察性研究中存在的残留混杂因素（如社会经济地位、母乳喂养支持系统等）可能严重扭曲了真实效应。在次要结局方面，EHMD 显著降低了需手术的 NEC 风险（RR = 0.48）和全因死亡率（RR = 0.52），并显著缩短了达到完全肠内喂养的时间（平均缩短 2.42 天）。值得注意的是，死亡率的降低在敏感性分析中表现出对单一大型观察性研究的高度依赖性，排除该研究后效应不再显著。
关于证据质量与偏倚评估，GRADE 分级系统将确诊 NEC 的证据质量评定为中等，主要因包含观察性研究导致的潜在混杂而降级；手术 NEC 和喂养结局的证据质量较低，主要受限于不精确性和研究设计局限。漏斗图检查和 Egger 检验均提示存在发表偏倚，小型研究倾向于报告阳性结果，这可能高估了 EHMD 的整体保护效应。此外，尽管 EHMD 组在喂养不耐受发生率上呈现下降趋势，但在体重增长速率上与对照组无显著差异。
讨论部分深入剖析了 RCT 与观察性研究结果不一致的潜在原因。研究人员指出，观察性研究中普遍存在的“健康用户效应”和指征偏倚是主要干扰因素：能够提供充足母乳或获取捐赠母乳的母亲往往具有更高的社会经济地位和健康素养，而病情较重的高危儿更可能被临床医生推荐尝试 EHMD，从而在观察性数据中造成 EHMD 与不良结局相关的假象。相比之下，RCT 通过随机化有效平衡了这些混杂因素，其结果更具可信度，证实了在受控条件下 EHMD 的生物学合理性，即通过提供免疫球蛋白、低聚糖及生长因子等生物活性成分，促进肠道成熟并减少炎症反应。然而，观察性研究结果的差异也警示了在现实世界推广 EHMD 时面临的实施挑战和资源限制。
综上所述，本研究通过严谨的方法学综合了现有最佳证据，确认了 RCT 中 EHMD 预防极早产儿 NEC 的显著疗效，同时也揭示了观察性数据中的复杂性和局限性。研究结果支持在具备严格协议依从性和充足资源（如捐赠人乳库和人乳强化剂）的医疗中心推广 EHMD，但也强调了在解读观察性数据时的谨慎态度。未来的研究方向应聚焦于开展更多以死亡率和长期神经发育为终点的高质量 RCT，以及针对 EHMD 实施障碍和成本效益的转化医学研究，以期为这一脆弱群体制定更精准的喂养策略提供坚实依据。
