综述：血液透析患者不宁腿综合征药物治疗的疗效与安全性：系统综述与Meta分析

摘要

背景：不宁腿综合征（Restless Legs Syndrome，RLS）在接受维持性血液透析的成人中患病率较高，并显著损害睡眠、心理健康状态及生活质量。尽管多巴胺能制剂、加巴喷丁类药物（gabapentinoids）和铁治疗等西医药物干预已被广泛研究，传统中医药（Traditional Chinese Medicine，TCM）在临床实践中亦被广泛应用，尤其针对与RLS相对应的证候，如血虚（Xue Xu）、肝肾阴虚（Gan Shen Bu Zu）及血瘀（Xue Yu）。然而，针对血液透析相关RLS的中医药药理性干预证据基础仍不明确。本系统综述与Meta分析评估了接受血液透析成人患者中各类药物治疗的疗效与安全性，包括任何可获得的TCM相关药物治疗。

方法：研究人员系统检索了PubMed、EMBASE、CENTRAL、Scopus、Web of Science、ClinicalTrials.gov及中文数据库，检索时限自建库至2025年1月。纳入对象为接受血液透析的成年RLS患者所接受药物治疗的随机研究、准实验研究及观察性研究，干预包括西药或源自TCM的药物制剂。主要结局为国际不宁腿量表（International Restless Legs Scale，IRLS）评分变化；次要结局包括睡眠质量、生活质量、透析充分性及不良事件。研究人员实施了随机效应Meta分析、亚组分析及GRADE证据质量评价。

结果：共16项研究（n = 1,324）符合纳入标准，其中9项进入定量分析。药物治疗可显著改善IRLS评分（MD −7.84）、睡眠质量（SMD −0.82）及生活质量（SMD 0.48）。加巴喷丁类药物产生最大的症状缓解效应，其后依次为多巴胺能制剂和铁治疗。各类治疗均未影响透析充分性。不良事件发生风险轻度增加（RR 1.28），其中多巴胺能制剂最高。尽管检索到若干TCM相关临床研究，但由于缺乏标准化RLS诊断、结局报告不一致，或合并非药物干预，均不符合纳入Meta分析标准，因此无法对TCM药物治疗进行定量评价。按药物类别进行的亚组分析显示，加巴喷丁类药物对RLS症状严重程度的降低幅度最大，其后为多巴胺能制剂和铁治疗。柱状图展示了这些药物在RLS严重程度、睡眠质量和生活质量方面的比较效应。热图进一步提示，多巴胺能制剂与较高频率的不良事件相关，尤其是恶心、低血压及症状增强（augmentation）。

结论：西医药物治疗——尤其是加巴喷丁类药物——对血液透析患者RLS的管理有效。多巴胺能制剂亦有获益，但受较高不良事件风险所限制；铁治疗具有中等获益且耐受性较好。尽管TCM广泛用于与RLS相关的症状模式，并具有一定理论潜力，但目前缺乏高质量、针对血液透析患者、以药物为核心的TCM临床试验。为支持中西医整合临床实践，亟需开展采用标准化TCM制剂的严格随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。本研究为临床决策提供了证据依据，并强调应根据疗效与安全性的平衡实施个体化治疗策略，以优化血液透析患者管理。

1 Introduction

文章引言部分首先界定了不宁腿综合征（Restless Legs Syndrome，RLS），又称Willis–Ekbom病，是一种以肢体不适及强烈活动双腿冲动为特征的慢性神经系统疾病，症状多在静息状态下出现，并可因活动而暂时缓解。正文指出，RLS不仅造成躯体不适，还会显著破坏睡眠、损害心理健康并降低总体生活质量。在一般成人群体中，RLS患病率约为5%–10%；而在终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）接受血液透析的人群中，患病负担更为突出，文中给出的患病范围约为20%–40%。作者认为，这种高患病率可能与铁代谢异常、尿毒症毒素蓄积、多巴胺通路紊乱、全身炎症过程及微血管改变有关。

在临床影响方面，引言强调，血液透析患者本已承受显著的躯体、情绪及治疗负担，若合并RLS，可进一步加重失眠、日间嗜睡、情绪波动、治疗依从性下降及交感活性升高相关的心血管风险。与此同时，RLS在肾脏病学实践中常被低估或漏诊，部分原因在于其症状容易与透析后疲劳、肌痉挛或周围神经病变相混淆。围绕治疗现状，作者概述了当前多种药物干预路径：多巴胺能药物如罗匹尼罗和普拉克索在普通RLS人群中常作为一线方案，但在ESRD患者中长期使用可能带来症状增强（augmentation）、冲动控制障碍及低血压等不良反应；加巴喷丁类药物如加巴喷丁和普瑞巴林虽在若干研究中显示出较好的症状控制和睡眠改善效应，但在肾清除受损背景下，镇静、头晕及跌倒风险需要谨慎评估；静脉铁剂如蔗糖铁和羧基麦芽糖铁对低铁储备或边缘性铁状态患者具有重要价值；而氯硝西泮、曲马多、美沙酮和维生素C等其他药物虽有一定探索，但证据不一致且安全性顾虑较多。

引言进一步指出，血液透析患者具有特殊药代动力学特征，包括药物清除下降、体液分布改变、多重用药及并存疾病复杂等，这使得普通RLS人群的研究结论不能直接外推至ESRD人群。尽管已有若干随机研究和观察性研究探讨药物治疗在该类患者中的效果，但现有证据总体仍较零散，主要局限于样本量小、结局指标异质性高、诊断标准不统一及治疗方案差异大。此外，作者从传统中医药（Traditional Chinese Medicine，TCM）角度补充了理论背景，指出RLS与“血虚”“肝肾不足”“血瘀”“阴虚火旺”等证候存在一定对应关系，且血液透析患者常见的津液亏耗、气虚与瘀血状态亦与中医理论中的肢体躁扰和夜间加重模式相契合。但文章同时明确，目前缺乏高质量、专门针对血液透析RLS患者的TCM药物随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。因此，本研究的目的在于系统整合现有证据，评估药物治疗减轻RLS症状、改善睡眠和生活质量的有效性，比较不同药物类别的反应差异，并评价其安全性及研究空白。

2 Methods

2.1 Study design

方法学部分说明，本研究为系统综述与Meta分析，旨在综合评价血液透析患者RLS药物治疗的疗效与安全性。研究遵循PRISMA 2020规范实施，以提高方法透明性与可重复性，并在检索前拟定研究方案，预先明确研究问题、纳入排除标准及统计分析策略。这一设计有助于降低选择性报告偏倚，并为后续证据整合建立统一框架。

2.2 Eligibility criteria

纳入标准规定，研究对象为年龄≥18岁的维持性血液透析成人，且依据公认临床标准如国际不宁腿综合征研究组标准（International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）或《精神障碍诊断与统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）诊断为RLS。干预措施限定为药物治疗，包括多巴胺能药物、α-2-δ配体如加巴喷丁和普瑞巴林、阿片类、铁剂及苯二氮䓬类等；对照措施可为安慰剂、常规治疗或其他积极对照药物。主要结局为RLS症状严重程度变化，优先采用IRLS评分；次要结局包括睡眠质量、生活质量、血液透析充分性、不良事件及停药情况。研究设计接受RCT、准实验研究和队列研究。排除标准包括综述、书信、社论、病例报告、无完整数据的会议摘要、腹膜透析或混合透析人群且无法提取血液透析亚组结果的研究，以及单纯针灸、艾灸、按摩、运动等非药物干预研究。对于TCM，若仅采用非药物干预，同样予以排除。

2.3 Search strategy

文献检索覆盖PubMed/MEDLINE、EMBASE、CENTRAL、Scopus、Web of Science、ClinicalTrials.gov及中文数据库，时间范围自建库起至2025年1月。检索词结合主题词和自由词，围绕RLS、血液透析和药物治疗展开，并纳入与中医药相关的术语，如中药（Chinese herbal medicine）、传统中医药（traditional Chinese medicine）、当归芍药散、炙甘草汤、黄芪注射液、中成药及“TCM + hemodialysis”等。除数据库检索外，研究人员还人工核查纳入研究及相关综述的参考文献，以尽可能提高文献检出完整性。

2.4 Study selection

研究筛选由两名评审者独立完成，首先进行标题与摘要筛查，再对潜在符合标准的全文进行资格评估。若出现分歧，通过讨论解决，必要时交由第三位评审者裁决。文中说明使用PRISMA流程图记录研究筛选过程，从而保证纳入路径清晰可追溯。

2.5 Data extraction

数据提取采用标准化Excel表格，内容包括研究基本信息、样本量、年龄、性别、透析龄、基线IRLS评分、干预药物种类、剂量、疗程、对照条件、RLS严重度变化、睡眠和生活质量指标、不良事件、停药率以及资金来源和利益冲突等。这种结构化提取方式为后续定量合成和偏倚评估提供了数据基础。

2.6 Assessment of risk of bias

偏倚风险评估方面，RCT采用Cochrane RoB 2.0工具，重点考察随机化过程、对预定干预的依从性及结局报告完整性；观察性研究则采用Newcastle–Ottawa Scale（NOS），从选择性、可比性和结局评价等维度进行评价。评分分歧同样经讨论解决。这一部分体现了作者对不同研究设计采取差异化质量评价的原则。

2.7 Data synthesis and statistical analysis

统计分析中，连续变量采用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及95%置信区间表示，二分类结局采用风险比（risk ratio，RR）。当两项及以上研究报告相近结局时，采用随机效应模型进行合并，以应对潜在的临床和方法学异质性。异质性通过I²统计量及χ²检验评估，并按药物类别、研究设计和治疗时长进行亚组分析，同时实施敏感性分析，包括排除高偏倚风险研究、改用固定效应模型和剔除统计学离群值，以检验结果稳健性。发表偏倚采用漏斗图和Egger检验评估，分析软件包括RevMan 5.4、Stata 17和R中的metafor程序包。

2.8 Certainty of evidence

证据确定性采用GRADE框架进行总体评级，考量因素包括偏倚风险、一致性、精确性、适用性和发表偏倚，并将结局证据分为高、中、低和极低四级。此举有助于将统计学显著性与证据可信度区分开来，增强临床解释价值。

2.9 Registration

研究在PROSPERO进行前瞻性注册，但文中注明注册编号尚待批准后更新。这表明作者具有前瞻性注册意识，但正式注册信息尚未最终完整呈现。

3 Results

3.1 Study selection

结果部分显示，研究最初共检索到2,486条数据库记录，并通过手工检索补充14条文献。去重后剩余1,888条记录进入标题和摘要筛选，随后对73篇全文进行详细评估，最终16项研究符合系统综述纳入标准，其中9项研究具备可提取的定量数据，纳入Meta分析。总体纳入样本量为1,324例。研究设计包括12项RCT、2项准实验研究和2项队列研究，提示现有证据以随机研究为主，但并不完全均质。

3.2 Characteristics of included studies

纳入研究的样本量在18至150例之间，干预持续时间为2周至6个月。多数患者在基线时RLS症状处于中重度水平，IRLS平均分约18–28分。定量分析中涉及的药物主要包括加巴喷丁、多巴胺能药物如普拉克索和罗匹尼罗、左旋多巴制剂、铁治疗以及少数维生素C对照研究。文中列出的研究来自美国、土耳其、意大利、伊朗和加拿大等国家，说明当前证据具有一定地域分布，但仍存在区域集中现象。

3.3 Risk of bias

偏倚风险评估结果提示，RCT中仅少数研究为低偏倚风险，部分研究存在一定方法学顾虑，另有研究因盲法不足或结局报告不完整而被评为高偏倚风险。观察性研究总体质量中等。常见局限包括样本量小、随机化过程描述不清和不良事件报告不一致，这些问题构成证据强度受限的重要来源。

3.4 First outcome: impact on the symptom severity of RLS

在9项报告IRLS变化的研究中，药物治疗相较安慰剂或常规治疗可显著降低RLS症状严重度，合并效应值为MD = −7.84，95%置信区间为−10.22至−5.46，且差异具有统计学意义。研究间存在中度异质性，I² = 58%。按药物类别分层后，加巴喷丁类药物表现出最大症状改善幅度，MD = −9.65；多巴胺能制剂次之，MD = −6.14；铁治疗亦显示明确获益，MD = −5.48。该结果表明不同药物类别在缓解RLS方面均有效，但疗效强度存在梯度差异，其中加巴喷丁类可能最具优势。

3.5 Secondary outcomes

次要结局方面，9项研究共548例患者报告了睡眠相关指标，包括匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）、Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）或睡眠日记。合并结果显示，药物治疗可显著改善睡眠质量，SMD = −0.82。文中指出，加巴喷丁类药物在睡眠改善方面同样表现最突出。另有6项研究使用肾病生活质量量表（Kidney Disease Quality of Life，KDQOL）或健康调查简表（Short Form-36，SF-36）评价生活质量，合并效应为SMD = 0.48，提示药物治疗可带来中等偏小但具有临床意义的生活质量改善。对于透析充分性，仅少量研究报告了Kt/V或尿素清除率（urea reduction ratio，URR），合并分析显示无显著影响，MD = 0.02，说明RLS药物治疗并未干扰血液透析本身的治疗充分性。

3.6 Safety and adverse events

安全性分析显示，总体药物治疗与不良事件风险轻度升高相关，RR = 1.28，95%置信区间为1.04至1.62。不同药物类别之间安全性存在明显差异：多巴胺能制剂不良事件风险最高，主要表现为恶心、低血压、症状增强和头痛；加巴喷丁类药物常见不良反应为镇静、头晕和步态不稳，其风险增幅未达统计学显著；铁治疗的不良反应多为注射部位不适或一过性低血压，整体耐受性较好。作者强调，由于不良事件报告方式差异较大，未形成统一的安全性Meta分析森林图。

3.7 Sensitivity analyses

敏感性分析结果表明，无论排除高偏倚风险研究、改用固定效应模型，还是去除统计学离群值，主要结论均保持稳定。这提示药物治疗改善RLS症状的主要发现具有较好的稳健性。

3.8 Publication bias

发表偏倚评估中，漏斗图呈轻度不对称，Egger检验p = 0.08，提示可能存在轻度发表偏倚，但作者认为其程度尚不足以实质性动摇主要结论的可信度。

3.9 Certainty of evidence (GRADE)

GRADE评价显示，加巴喷丁类药物改善RLS症状的证据确定性为高；多巴胺能制剂和铁治疗为中等；生活质量结局和总体不良事件证据为低；透析充分性结局因数据稀少、间接性和精确性不足而为极低。该分级提示，在临床应用中应将不同结局的证据确定性区别对待。

4 Discussion

讨论部分对研究结果进行了综合解释。作者认为，本研究最重要的发现之一，是西医药物治疗，尤其加巴喷丁类药物，在血液透析患者RLS管理中具有最一致且幅度最大的获益；与之相比，多巴胺能制剂虽有效，但因症状增强和低血压等风险，临床适用性受限；铁治疗对存在功能性缺铁的患者具有中等获益，并从铁—多巴胺相互作用机制上获得支持。作者据此提出，在肾功能受损背景下，加巴喷丁类药物可能因其对神经病理性通路和中枢敏化的调节作用而更适合尿毒症状态下的RLS治疗。讨论同时强调，治疗RLS不仅改善症状评分，也可提升睡眠质量和健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL），因此在透析照护中具有重要的患者中心价值。

另一方面，文章着重指出，虽然TCM在中国真实世界临床实践中应用广泛，并且中医理论为RLS症状解释提供了“血虚”“肝肾不足”“血瘀”“阴虚火旺”等辨证框架，但当前尚无符合本研究证据学标准的高质量、血液透析特异性TCM药物临床试验可供Meta分析。这一缺口意味着中西医整合实践虽具有现实需求，但TCM药物治疗在该特定适应证上的证据基础仍明显不足。作者进一步总结本研究优势在于检索全面、涵盖多类药物、采用标准化Meta分析方法并引入GRADE评价；同时承认其局限包括样本量偏小、随访时间较短、诊断和结局指标异质、长期安全性资料有限以及研究地域聚集等。因此，未来应开展大样本、多中心、方法学标准化且随访充分的RCT，尤其需针对标准化TCM制剂进行严格评价，并进一步探索联合治疗、表型分层反应、个体化治疗和长期安全性等问题。

5 Conclusion

结论部分明确指出，加巴喷丁类药物、多巴胺能制剂和铁治疗均可用于改善血液透析患者RLS症状，其中加巴喷丁类药物的疗效和证据确定性最为突出；多巴胺能制剂受不良事件限制；铁治疗在功能性缺铁背景下具有合理价值。各类干预均未显示对透析充分性产生不利影响，提示其可纳入常规血液透析管理框架之中。文章最终强调，血液透析患者RLS的主动识别与个体化管理十分必要，而TCM药物治疗虽具有理论潜力和临床应用背景，但在当前证据水平下尚不足以提出强推荐，亟需高质量、透析特异性的临床试验加以验证。