肠上皮细胞（intestinal epithelial cells, IECs）的铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性细胞死亡形式，已成为溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）的关键致病驱动因素。研究人员在本综述中系统总结了UC背景下IEC铁死亡的三大核心特征：脂质过氧化、铁过载及抗氧化系统失调，并阐述了包括核因子红细胞2相关因子2/血红素氧合酶-1（Nrf2/HO-1）、溶质载体家族7成员11/谷胱甘肽过氧化物酶4（SLC7A11/GPX4）及腺苷酸活化蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白（AMPK/mTOR）通路在内的关键调控信号网络。此外，研究人员系统评估了针对这些机制的新兴治疗策略，将其分为抗氧化激活、铁与脂质代谢调控、免疫与菌群调节及多靶点干预四类。阐明这一复杂的铁死亡调控网络，将为开发针对UC的疾病分期特异性新型治疗范式提供重要的理论基础。
本综述围绕肠上皮细胞（IECs）铁死亡在溃疡性结肠炎（UC）中的作用展开系统性论述，全文主体内容按以下结构组织：
1 引言
炎症性肠病（IBD）主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一类慢性难治性疾病，虽总体死亡率较低，但致残率高且显著损害患者健康相关生活质量。UC的特征为从直肠向近端结肠连续性延伸的黏膜炎症，全球发病率随社会经济水平提升与生活方式改变呈上升趋势，临床主要表现为血便、腹痛及非预期体重下降。当前常规药物治疗依赖5-氨基水杨酸（5-ASA）、糖皮质激素及免疫抑制剂（如硫嘌呤类），但长期疗效欠佳、复发率高、经济负担重且不良反应显著——例如长期使用柳氮磺吡啶可诱导氧化应激、血液系统异常及不育，慢性糖皮质激素使用则与严重代谢并发症相关，因此亟需疗效与安全性更优的新型临床策略。
UC的具体病因与发病机制尚未完全明确，现有证据显示其发病涉及遗传易感性、免疫失调、黏膜屏障破坏、菌群失调及环境因素的多因素相互作用，其中慢性过度肠道炎症是核心致病驱动因素。该炎症诱导IEC凋亡与坏死，进一步破坏黏膜屏障完整性，形成“黏膜损伤-炎症”的恶性循环并推动疾病进展。肠道作为免疫防御与内分泌信号的关键场所，因高代谢活性（持续的生物转化与能量产生）对活性氧（ROS）诱导的损伤尤为敏感。UC小鼠模型肠道黏膜ROS水平较健康对照显著升高，生理状态下肠道巨噬细胞通过ROS清除吞噬病原体，但在UC病理状态下，过量ROS攻击IEC内的多不饱和脂肪酸（PUFAs），启动脂质过氧化级联反应并产生大量脂质氢过氧化物（LOOHs），这种氧化损伤是IEC铁死亡的主要触发因素。铁死亡通过严重破坏肠上皮屏障功能加速UC发病进程。
铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性调节性细胞死亡，其特征包括细胞内铁过载、谷胱甘肽（GSH）耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活及脂质过氧化物的致死性积累。铁死亡启动时，氧化还原活性铁通过芬顿反应催化过量ROS生成，促进PUFAs过氧化，直接破坏质膜完整性并最终导致裂解性细胞死亡。实验研究显示，UC模型小鼠IEC内GSH水平降低及GPX4活性受抑，削弱了脂质过氧化物的解毒能力，进而加剧IEC铁死亡，提示靶向IEC铁死亡通路是极具潜力的UC临床干预策略。
2 铁死亡的核心特征及其与UC的病理生理关联
2.1 脂质过氧化物驱动UC的发病与进展
脂肪酸是生物膜的基本结构组分，参与能量稳态调节、内源性激素合成、抗炎反应及心血管维护等关键生理功能。其中PUFAs在铁死亡相关的脂质过氧化中发挥特异性调控作用：长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）催化ω-3与ω-6 PUFAs的ATP依赖性酯化生成PUFA-酰基辅酶A，随后经溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）介导的再酰化整合至膜磷脂中形成PUFA-磷脂（PUFA-PLs）。铁死亡诱导过程中，ROS对这些PUFA-PLs的过氧化损伤会破坏膜流动性与完整性，最终导致质膜破裂。黏附侵袭性大肠埃希菌（AIEC）定植联合花生四烯酸（AA）补充会加重葡聚糖硫酸钠（DSS）处理小鼠的结肠炎，该效应可被铁死亡抑制剂ferrostatin-1（Fer-1）阻断。促进ACSL4泛素化、磷酸化或蛋白酶体降解可显著增强细胞对铁死亡的抵抗能力。此外，花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5）作为含铁的非血红素双加氧酶，催化AA的5-脂氧合反应生成白三烯（LTs）、脂氧素（LXs）及5-羟基二十碳四烯酸（5-HETE）等生物活性脂质介质，是炎症级联的关键调控因子；抑制ALOX5可显著减轻脂质过氧化、保护线粒体超微结构、抑制炎症反应并改善DSS诱导的结肠炎，且不显著改变GPX4活性或铁离子浓度。
2.2 铁过载在UC中的潜在作用
铁是必需微量元素，主要以亚铁（Fe2+）和三价铁（Fe3+）形式存在于血红蛋白与铁蛋白复合物中，参与氧转运、细胞呼吸、能量代谢、DNA合成及免疫调节。铁蛋白由重链（FTH1）与轻链（FTL）亚基组成，以氧化还原惰性形式螯合过量胞内Fe3+，通过限制不稳定铁池的可利用性减轻芬顿反应介导的ROS生成。核受体共激活因子4（NCOA4）是铁自噬的选择性受体，介导铁蛋白向溶酶体转位降解；NCOA4上调会加速铁自噬，释放不稳定Fe2+，增强ROS生成并促进脂质过氧化，最终诱导铁死亡。铁调素（hepcidin）是肝细胞来源的肽类激素，作为全身铁稳态的主要调节因子，通过与唯一细胞铁输出蛋白 ferroportin（FPN1）结合诱导其内化降解，抑制铁外流并降低血浆铁浓度。炎症状态下，促炎细胞因子刺激铁调素过表达，抑制FPN1表达并促进铁滞留于肝细胞与巨噬细胞中，扩大胞内不稳定铁池，增加细胞对铁死亡的易感性。血红素氧合酶-1（HO-1）通常发挥细胞保护作用，催化血红素降解生成胆绿素（随后转化为胆红素）、一氧化碳（CO）及游离Fe2+；但持续HO-1激活可能超过细胞铁缓冲能力，导致不稳定铁过载并压倒铁蛋白储存机制，进而促进铁死亡，该效应可通过基因敲除或沉默HO-1逆转。
2.3 抗氧化系统失调加剧UC发病
程序性细胞死亡源于促死亡信号与内源性保护机制间的平衡破坏，铁死亡发生的关键事件是抗氧化稳态失衡。GSH-GPX4调控轴作为内源性抗氧化防御系统的核心分子枢纽，在维持细胞 redox 稳态及抑制铁死亡中发挥关键作用。GPX4是GPX超家族中的硒依赖性氧化还原酶，存在三种亚细胞定位的功能亚型：线粒体型（mGPX4）、核型（nGPX4）及胞质型（cGPX4），是唯一可直接还原膜整合LOOHs的酶，通过阻止磷脂双层内铁催化的脂质过氧化级联反应构成铁死亡的主要防御机制。遗传或药物学消融GPX4可强烈诱导铁死亡并抑制细胞增殖，例如小分子RSL3通过共价修饰GPX4的催化硒代半胱氨酸（Sec46）与相邻半胱氨酸（Cys66）残基选择性抑制其活性，导致脂质过氧化物致死性积累并引发铁死亡。GSH是哺乳动物细胞主要的内源性抗氧化剂，由谷氨酸、半胱氨酸与甘氨酸组成的三肽，通过其反应性巯基（-SH）直接清除ROS与脂质过氧化物，维持细胞抗氧化损伤能力。GSH/GSSG氧化还原对通过GPX介导的氧化与谷胱甘肽还原酶（GSR）依赖的还原动态维持。与健康对照相比，UC患者结肠黏膜中GSH合成的限速酶γ-谷氨酰半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）表达显著降低，导致GSH合成受损；药理学恢复GSH水平可有效减轻实验性UC模型的铁死亡。
3 调控UC发病中IEC铁死亡的核心信号通路
3.1 Nrf2/HO-1通路
核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）是细胞抗氧化反应的主转录调节因子。基础状态下，Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）靶向Nrf2进行泛素-蛋白酶体降解，维持其低基础水平；氧化应激时，ROS或亲电应激物修饰KEAP1的特定半胱氨酸残基，破坏KEAP1-Nrf2复合物，使Nrf2稳定、核转位并结合抗氧化反应元件（AREs），启动下游细胞保护基因（如HMOX1、NQO1、GCLC、GCLM）转录，通过上调NRF1与PPARGC1A表达增强GSH合成、ROS解毒及线粒体生物发生。HO-1由Nrf2关键靶基因HMOX1编码，催化血红素降解为胆绿素，后者进一步还原为强效抗氧化剂胆红素，共同清除ROS并减轻氧化应激；同时释放的不稳定铁被铁蛋白螯合，减轻铁过载诱导的脂质过氧化与铁死亡。UC模型小鼠结肠黏膜Nrf2/HO-1信号受抑，伴随GPX4活性降低及脂质过氧化标志物（如丙二醛、4-HNE）水平升高；药理学激活Nrf2可有效减轻DSS诱导的结肠炎并抑制IEC铁死亡，还可上调紧密连接蛋白（如ZO-1、闭锁蛋白）表达，维持肠上皮屏障完整性并改善肠高通透性。
3.2 SLC7A11/GPX4通路
溶质载体家族7成员11（SLC7A11）是系统xc⁻逆向转运体的轻链亚基，与重链亚基SLC3A2形成功能异二聚体，以1:1比例介导胞外胱氨酸与胞内谷氨酸交换；胞内胱氨酸迅速还原为半胱氨酸，作为GSH合成的限速前体，对维持 redox 稳态及抑制铁死亡至关重要。GPX4以GSH为还原辅因子，催化LOOHs还原为非反应性脂质醇，通过防止磷脂双层的氧化降解维持膜完整性。三者形成经典的SLC7A11/GSH/GPX4信号轴，该轴破坏（如SLC7A11抑制）会减少胱氨酸摄取与GSH合成，导致底物缺乏并削弱GPX4催化效率，引发致死性LOOH积累及铁死亡。实验研究显示，DSS诱导的UC大鼠与小鼠模型中GSH水平显著降低，靶向补充GSH可显著减轻肠道炎症反应；GPX4失活诱导IEC铁死亡并驱动UC发病，而上调GPX4表达可逆转该病理过程；SLC7A11表达上调显著抑制铁死亡，下调则加剧铁死亡，因此激活SLC7A11/GSH/GPX4通路可精准调控胞内GSH合成、减轻氧化应激、抑制IEC铁死亡并阻碍UC进展。
3.3 AMPK/mTOR通路
腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是由催化亚基（α）、支架亚基（β）与调节亚基（γ）组成的丝/苏氨酸激酶异三聚体，通过促进脂肪酸氧化等产ATP通路、发挥抗炎抗氧化效应及依环境调节自噬，协调细胞能量稳态。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞合成代谢与增殖的主调节因子，组装为mTORC1与mTORC2两种功能不同的复合物，协同调控蛋白质翻译、转录调节及自噬流。AMPK作为能量缺乏传感器，mTOR作为营养充足指挥官，二者相互拮抗调控细胞增殖与存活。病理性mTOR过度激活抑制自噬，导致损伤细胞器与错误折叠蛋白积累，触发氧化应激与线粒体功能障碍，加速IEC死亡；而能量应激时AMPK激活通过抑制mTORC1增加自噬、脂肪酸β-氧化及免疫调节（如巨噬细胞极化、T细胞分化），共同减轻肠道炎症。因此AMPK介导的mTOR抑制可减少黏膜炎症并增强屏障功能，抑制UC进展；GPX3上调可通过AMPK/mTOR通路调节赋予细胞对自噬相关铁死亡的抵抗，而ALOX5则通过该轴促进铁死亡。此外，机械敏感离子通道Piezo1在UC患者及DSS诱导结肠炎模型中过表达，上皮Piezo1缺失通过激活AMPK/mTOR通路减轻铁死亡，从而减少黏膜炎症并增强屏障完整性。
3.4 PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路
PAM通路是调控细胞生长、增殖、存活、代谢稳态及自噬流的关键胞内信号网络。I类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）由催化亚基（如p110α、p110β）与调节亚基（如p85）组成，经受体酪氨酸激酶（RTKs）或G蛋白偶联受体激活后，催化膜磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）；PIP3作为第二信使介导蛋白激酶B（AKT）膜转位，随后经磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK1）磷酸化Thr308及mTORC2磷酸化Ser473实现AKT完全激活。药理学抑制该通路可减轻结肠炎症、减少氧化与内质网应激、改善线粒体功能并对UC发挥保护作用。但该通路对铁死亡的调控存在细胞类型与环境依赖性：部分研究显示PI3K/AKT/mTOR抑制通过减少胞内铁积累与ROS水平抑制铁死亡，也有研究显示通路激动通过上调SLC家族转运体（如SLC12A5、SLC38A5、SOAT1）表达抑制铁死亡并促进肿瘤发生。总体而言，PAM通路通过转导生长信号激活mTORC1抑制铁死亡，而AMPK通路被能量应激激活后抑制mTORC1、诱导铁自噬并促进铁死亡；mTORC1活性状态直接决定细胞对铁死亡的敏感性：高活性赋予抵抗，抑制则增加敏感性，二者互作还调控促氧化剂PUFAs与抗氧化剂单不饱和脂肪酸（MUFAs）的胞内平衡，最终决定细胞对铁死亡的易感性。
3.5 其他通路
ACSL4作为关键脂质代谢酶，通过催化长链PUFAs（如AA）酯化为酰基辅酶A衍生物，促进其整合至膜磷脂中增强脂质过氧化，从而驱动铁死亡；下调ACSL4可上调GPX4表达、抑制铁死亡并减轻UC进展。UC发病中M2巨噬细胞比M1巨噬细胞更易铁死亡，该现象归因于ERK/cPLA2/ACSL4介导的AA代谢激活。此外，碳酸酐酶IX（CA9）与基质相互作用分子1（STIM1）的蛋白互作使胰岛素诱导基因2（INSIG2）从SREBP切割激活蛋白（SCAP）-固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）复合物解离，促进SREBP1高尔基体转位与蛋白水解成熟，转录激活硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）增强MUFA合成，减少脂质过氧化并抑制UC模型IEC铁死亡。环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路作为先天免疫核心轴，可识别胞质异常DNA（病原或自身损伤来源）启动免疫反应；细胞应激时线粒体DNA（mtDNA）释放激活cGAS-STING信号，触发下游炎症并促进结肠炎病理。SLC6A14作为泛氨基酸转运体在UC中上调，通过CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBPβ）-p21激活激酶6（PAK6）轴促进IEC铁死亡；而烯醇化酶3（ENO3）上调通过ENO3-铁调节蛋白1（IRP1）轴减轻结肠上皮铁死亡，显著改善DSS诱导的结肠炎。
4 UC中IEC铁死亡与其他细胞死亡的串扰
UC中IEC铁死亡并非孤立发生，而是与凋亡、焦亡、坏死性凋亡及自噬依赖性细胞死亡形成复杂调控网络，串扰主要通过四种机制实现：①铁死亡与凋亡共享p53、BID等信号分子，线粒体作为枢纽通过ROS生成驱动铁死亡，同时通过细胞色素c释放启动凋亡；②铁死亡与焦亡均由过量ROS与线粒体损伤触发，作为裂解性细胞死亡模式释放大量损伤相关分子模式（DAMPs），促进“死亡-炎症”自我放大级联；③TNF-α等炎症刺激协同诱导铁死亡与坏死性凋亡，二者共享脂质过氧化与DAMP释放等下游效应器；④自噬通过铁自噬、脂自噬等选择性通路降解GPX4、铁蛋白等调节蛋白，提供游离铁与脂质底物促进铁死亡。mTOR、AMPK及p62/KEAP1/NRF2轴构成自噬与铁死亡的双向调控桥梁。这些相互作用共同加剧肠屏障功能障碍并延续炎症，提示靶向多种程序性细胞死亡通路是UC治疗的重要方向。
5 UC管理中靶向IEC铁死亡的治疗策略
靶向UC铁死亡的治疗策略可分为六类：①抗氧化核心系统激活：最广泛研究的策略，通过激活Nrf2/HO-1/GPX4信号轴上调GPX4、SLC7A11等铁死亡抑制因子及其他下游抗氧化酶，代表干预包括补硒、天然黄酮类（如橙皮素、异鼠李素）、中药复方（如白头翁汤、黄连厚朴汤、葛根芩连汤）及物理疗法（如电针）；也可通过直接抑制促铁死亡酶（如黄芩素抑制ALOX5）或调节上游信号分子（如二甲双胍激活AMPK、小檗碱抑制STAT1）发挥作用，经典铁死亡抑制剂（如Fer-1、liproxstatin-1）常作为阳性对照验证铁死亡参与。②铁代谢调控：通过耗竭胞内不稳定铁池抑制芬顿反应，从源头减轻脂质过氧化，代表干预包括铁螯合剂（如去铁胺、去铁酮）、兼具铁螯合与Nrf2激活双重功能的天然产物（如异鼠李素），以及通过激活Prdx6上调FTH1增加铁蛋白储存、或通过调节Eno3-IRP1轴减少胞内铁积累的化合物。③脂质代谢重编程：靶向PUFA合成与后续过氧化，抑制ACSL4减少PUFA整合至膜磷脂，限制脂质过氧化底物，代表干预包括维生素D、安肠汤；也可通过抑制脂氧合酶（如ALOX5/15）或环氧合酶-2（PTGS2）减轻脂质过氧化链式反应，或通过上调SCD1促进MUFA合成发挥抗铁死亡效应。④免疫细胞调节：靶向巨噬细胞与T细胞等关键免疫细胞，如β-石竹烯通过激活大麻素受体2（CB2R）抑制巨噬细胞铁死亡并减少促炎细胞因子释放；木兰碱诱导巨噬细胞向抗炎M2表型极化；矿化纳米抑制剂通过靶向递送铁死亡抑制剂同时促进M2极化；间充质干细胞及其外泌体通过递送miRNA（如miR-129-5p靶向ACSL4）或上调MUC-1等保护分子抑制免疫与上皮细胞铁死亡。⑤肠道菌群调节：肠道菌群作为连接饮食、宿主代谢与铁死亡的关键中介，成为UC治疗新靶点，天然化合物（如橙皮素、根皮苷、原儿茶酸）与丁酸钠可通过富集乳杆菌属、厚壁菌门等有益菌，抑制变形菌门、丹毒丝菌科等机会致病菌，增加短链脂肪酸等保护性代谢产物间接抑制IEC铁死亡；去铁酮可同时发挥铁螯合与菌群调节作用；益生菌负载微球延长益生菌结肠滞留时间，有效减轻局部ROS积累与铁沉积；微生物源性醚脂质（如缩醛磷脂）是新发现的铁死亡直接抑制剂。⑥多靶点/整合调控：多组分干预（尤其是中药复方，如芍药汤、葛根芩连汤、溃结宁穴位贴敷）可协同激活Nrf2/GPX4轴、调节铁代谢及炎症信号（如NF-κB、STAT3）；未来靶向基因干预（如过表达NEDD4L或IGF2BP2稳定GPX4表达，沉默IRF7、LCN2等促铁死亡基因）是精准治疗的重要方向。
6 结论与展望
IEC铁死亡的发现拓展了UC发病机制的理解，将研究焦点从单纯免疫中心模型转向代谢、营养与 redox 失调的高度整合网络。铁依赖性脂质过氧化（PUFA-PL-OOH）不仅是炎症的次级副产物，更是黏膜屏障功能障碍的主要驱动因素，通过释放DAMPs及激活NLRP3炎症小体促进慢性肠损伤的“自我放大”循环。但临床转化仍面临瓶颈：广谱抗氧化剂、全身铁螯剂或非特异性脂质抑制剂存在显著脱靶效应，可能干扰ROS与铁在抗菌防御（如巨噬细胞氧化爆发）及能量代谢中的生理功能。未来研究需从现象验证转向铁死亡调控的时空精准化：①解析时空动态：明确急性损伤中短暂铁死亡是否通过清除不可逆损伤IEC发挥保护作用，区别于慢性炎症中的致病角色，界定最佳治疗窗口；②推进精准递送与生物标志物分层：开发肠道靶向递送系统（如纳米载体、水凝胶）规避全身毒性，同时鉴定无创生物标志物（如特征性粪便脂质组学谱）用于患者分层与疾病分期特异性试验；③解码微环境串扰：阐明铁死亡IEC与肠神经免疫轴、肠道代谢组的双向互作，特别是微生物代谢物与神经肽如何代谢及表观遗传调控IEC铁死亡易感性。综上，绘制UC铁死亡调控网络揭示了关键治疗脆弱点，整合多组学、靶向生物工程与患者分层试验设计以特异性调控IEC铁死亡，有望突破现有免疫抑制疗法的疗效瓶颈，为IBD精准黏膜愈合策略铺平道路。
