近年来累积性证据表明，睡眠-觉醒与昼夜节律靶向干预（时间疗法，chronotherapeutics）对双相障碍（BD）的管理具有有效性。然而，关于时间疗法在BD早期病程中的应用所知甚少。本靶向叙述性综述旨在更新过去三年该领域临床试验的研究进展。研究进展方面，少数时间疗法（如锂盐、人际与社会节律治疗）对BD早期病程中情绪、睡眠、睡眠-觉醒周期或昼夜静息-活动节律的影响已有所探索。一项随机对照试验（RCT）的特别重要发现是，锂盐可影响BD早期病程个体静息-活动节律的时相，且静息-活动节律的变化可能先于情绪状态的变化。研究人员未发现与光疗、暗疗法、褪黑素能或食欲素能制剂相关的、针对BD早期病程的新研究（因大多数研究对象为病程较长的中年或老年患者）。尽管时间疗法在BD管理工具包中前景可期，但针对近期发病、青少年及早期病程样本的近期临床试验证据仍然匮乏。研究人员鼓励从事BD时间疗法研究的学者将精力集中于BD早期病程（或至少对近期发病病例进行亚组分析），并考察睡眠-觉醒与昼夜节律的客观测量指标（如体动记录仪）作为临床效应（包括症状与功能改善）的介导或调节因素。
引言部分阐述了双相障碍（BD）病理生理学中存在昼夜节律（"生物钟"）成分这一假说已延续近半个世纪。自早期开创性研究以来，已有大量研究表征了BD中睡眠-觉醒与昼夜节律紊乱的诸多神经生物学与行为学特征，包括生物及行为昼夜节律在时相、组织性与强度方面的多种异常。虽然昼夜节律紊乱与多种不同病理生理过程疾病（如2型糖尿病、心血管疾病）的发病与管理相关这一认识日益深入，但昼夜节律紊乱是BD根本组成部分的观点，促使针对睡眠-觉醒周期与昼夜节律的干预——即所谓"时间疗法"（chronotherapeutics）——成为BD管理工具包中的关键部分受到重点关注。此外，该领域对有亲身经历者而言也是优先事项，因其能够促进自我效能感与能动性。近期James Lind Alliance关于"心理健康与生物钟"的优先设定合作伙伴关系报告中，排名第二的优先问题是"哪些策略（包括药物）对治疗伴随心理健康问题的生物钟紊乱有效？"，第三优先问题则是"管理一个人的昼夜节律或睡眠（包括治疗任何睡眠或昼夜节律障碍）能否改善心理健康状况？"。这是一个具有深度研究、临床及亲身体验意义的领域。
关于时间疗法干预对BD的疗效、安全性与耐受性已有日益强有力的证据。过去十年间，随机对照试验（RCT）主要集中于光疗（BLT）、暗疗法及人际与社会节律治疗（IPSRT）。国际双相障碍学会（ISBD）生物钟学与时间治疗工作组近期的一项专家共识研究达成共识：临床医生应了解六种情感性时间疗法的关键方案、适应证及预期临床与功能结局相关知识，以优化对BD患者的照护。然而，同样明确的是，关于BD时间疗法的使用与结局存在许多未知之处，表明该领域仍需更多试验。
一个存在需求与潜在价值的领域是BD的早期病程，特别是出现或近期发病的年轻BD患者。ISBD早期干预工作组的一项系统综述总结了早期BD干预的证据状态。虽然该综述提供了锂盐对早期BD有效性的证据——这是一种已知对昼夜节律生理学多个方面具有作用、但并非总是被视作时间疗法的药物——但仅有一项其他被识别的试验考察了一种时间疗法（人际与社会节律治疗）。作者得出结论，关于此类干预对BD早期病程的影响需更多数据。与该系统综述一致，图示显示了过去十年关于BD生物钟学与时间疗法出版物的趋势，以及专门针对BD早期病程（包括近期发病与青少年焦点研究）的研究，表明针对该疾病阶段的出版物比例相对较低且保持稳定。此外，研究者提供了主要时间治疗策略对BD睡眠-觉醒、昼夜节律、临床及功能结局潜在影响的概念示意图。
基于早期病程提供的干预可能有助于改变BD长期轨迹（相比疾病晚期提供的干预——此时疾病更为固化，慢性病程的某些方面已经形成）的可能性，研究者认为有必要就近年来关于BD早期病程中针对睡眠-觉醒周期与昼夜节律的干预研究进展提供更新。因此，本叙述性综述的目标是评估过去三年发表的该领域试验证据，并突出知识空白以供未来研究考察。
研究方法方面，本文并非系统综述且未预先注册。检索策略限定为英文发表文章。研究者通过在PubMed中使用结构化检索识别了过去三年（2022年11月13日至2025年11月13日）发表的符合叙述性综述要求的试验，共识别出432篇独特文章。资深作者审阅了识别文章标题与摘要，并选择符合以下标准的文章：（a）临床试验的主要或次要分析，或干预的质量保证/自然istic研究；（b）试验人群包含BD患者；（c）至少一种干预为针对情绪的时间疗法（如IPSRT、BLT、暗疗法、褪黑素能激动剂或拮抗剂、食欲素激动剂或拮抗剂）和/或锂盐（鉴于其对昼夜节律的作用）；以及（d）试验人群为近期发病、首次发作、诊断后五年内、平均（中位）年龄<35岁，或存在较年轻年龄组或早发组的亚组分析。这些标准在全文发表中进行了复核。
结果部分，在识别的24篇出版物中，7篇不符合纳入标准，主要因其聚焦于中年样本且病程较长（约10-20年）。在符合标准的试验中，识别出五个干预领域。锂盐作为单药或联合其他药物治疗的研究被考察，这些研究主要关注神经结构标志物作为治疗反应预测因子或治疗对脑的影响。尽管有来自机制与临床研究的证据表明锂盐对昼夜节律具有作用，但大多数研究未报告任何昼夜节律或睡眠/睡眠-觉醒周期的测量指标。值得注意的是，Xu等人（2025）的研究报告了来自随机、安慰剂对照试验关于锂盐对BD昼夜节律因果效应的新证据。该研究使用体动记录仪追踪六周锂盐治疗期间静息-活动节律的变化，报告锂盐似乎可降低日间活动水平并提前日间活动开始的时间时相。通过计算模型，研究者观察到锂盐似乎增加了昼夜节律的波动性或灵活性（作者将其解读为静息/活动节律的时相变得更具模式化，使得初始变化更可能维持而非快速消散）。关键的是，通过生态瞬时评估情绪状态并结合体动记录仪记录，该研究证明了昼夜静息-活动节律的变化先于自我评定情绪的变化，这为BD中既往观察性证据提供了支持。
人际与社会节律治疗（IPSRT）及相关治疗方面，这些研究主要关注专门针对通过靶向社会节律因素调节昼夜节律的心理社会时间疗法（即IPSRT）和情绪相关过程（即脑情绪环路靶向自我监测调节治疗用于日常节律[BE-SMART-DR]）的效果。另一项研究探索了虚拟现实（VR）基础认知矫正（Sancassiani等人，2024）在BD治疗中的创新应用。Bailey等人（2026）在单盲、平行、初步RCT中发现，大多数BD-II抑郁患者无论接受IPSRT联合安慰剂（IPSRT+P）还是喹硫平（IPSRT+Q）治疗，抑郁症状均显著改善，表明部分患者可能仅通过IPSRT即可改善抑郁症状。然而，尽管症状改善，大多数患者未达到功能恢复水平。Kim等人（2025）识别出BE-SMART-DR可改善日常节律规律性，伴随下游神经（左杏仁核对情绪面孔刺激反应性降低）、情绪（情绪调节改善）及临床（自杀风险降低）获益，同时情绪症状改善且可接受性高。然而，虽然这些研究中昼夜节律过程在理论上被涉及，但两种干预均未直接评估昼夜节律生理学或时相标志物（如褪黑素时相、核心体温、体动记录），限制了机制推断。Sancassiani等人（2024）的RCT交叉可行性研究是上述研究的例外，其测量了五个节律领域，包括睡眠、活动、社会互动、进餐节律和睡眠时型。研究发现，与等待名单对照相比，接受VR基础认知矫正的个体在个人节律评分方面出现显著变化，尤其体现在社会活动、日常活动和睡眠时型方面，在较年轻的成人亚组中获益更大。另一项研究探索了基线认知与BD青少年样本接受18个月IPSRT或专业支持性护理联合辅助药物治疗后治疗结局之间的关系。由于两种干预在症状、功能或认知结局方面缺乏差异效应，两种心理治疗组被合并，形成数据汇总，实质上简化为接受治疗的年轻BD人群的观察性研究。两种心理治疗组的主要治疗结局是研究期间情绪症状负担的有意义降低。然而，两组数据的合并，以及未考察任何睡眠-觉醒或昼夜节律标志物随症状、功能或认知变化的改变，无法阐明睡眠-觉醒或昼夜节律机制。
跨诊断睡眠与昼夜干预方面，在一项质量保证研究中，Dyrberg等人（2025）考察了TranS-C干预的六次会谈（6-8周）改编版对248名门诊精神障碍患者（21%为BD）的影响，这些患者存在持续三个月以上的失眠、嗜睡或昼夜节律障碍症状。干预内容包括完成和回顾睡眠日记；目标设定；睡眠限制、刺激控制或睡眠时相提前；光疗或社会节律治疗（如需要）；针对消极想法、反刍和睡眠功能失调认知的认知技术；放松训练；以及目标和复发预防的随访。失眠测量指标（失眠严重指数量表；ISI）和一般睡眠紊乱均有显著改善，其中BD和抑郁患者的ISI降低幅度最大。需要注意的是，该研究为非随机、无对照研究，效应可能由其他因素驱动（如回归均值、生活方式改变）。同一团队的第二项研究报告了六次会谈丹麦版TranS-C与单次睡眠卫生教育相比的RCT。与Dyrberg等人（2025）的质量保证研究类似，该RCT在88名BD（14.8%）、抑郁或ADHD的跨诊断门诊患者中进行，这些患者共病失眠或昼夜节律障碍。干预导致主观睡眠质量显著改善、失眠严重程度降低、幸福感、恢复感、工作能力和整体健康感知提高；然而，对睡眠效率、睡眠潜伏期、入睡后觉醒时间或觉醒次数无显著效应。作者未报告诊断分组（如BD vs.抑郁 vs. ADHD）是否与改善幅度相关。
失眠认知行为治疗（CBT-I）方面，研究者识别出一项考察护士实施的CBT-I（与常规治疗相比）作为200名首次发作心境障碍共病失眠患者早期干预的RCT。然而，仅有一例BD患者（n=199为重度抑郁障碍），平均年龄46.8岁，且CBT-I干预对失眠严重度的主要终点无显著影响，因此无法得出有意义的结论。
数字（基于应用程序）工具方面，研究者识别出一项研究（Høegh等人，2025），涉及开发和定量及定性评估（患者和临床医生视角）用于监测情绪、症状和疾病相关行为的工具（MinDag）。该应用程序包含六个内容模块，涵盖情绪、睡眠、功能/活动、物质使用、情绪反应性和精神病性症状主题。睡眠模块内容基于经过验证的睡眠日记格式。结果表明，临床医生和患者均认为MinDag是可接受的数字数据收集和临床使用工具，对患者负担最小且耐受性高，建议使用数月。就临床获益而言，研究发现对于积极与临床医生协作使用应用程序反馈的患者，该应用程序被认为具有价值，并具有作为辅助评估方法的潜力，促进干预的进一步个性化。值得注意的是，患者一致认为他们希望直接访问自己的数据。该应用程序在昼夜节律干预方面的局限是，睡眠警报仅在患者过去七天每晚睡眠不足或等于四小时时触发，虽然这在临床上相关，但并未反映当前证据基础——不仅睡眠数量、睡眠时相也可指示风险。
讨论部分的主要发现表明，改善对睡眠-觉醒和昼夜节律干预在心理健康状况中作用的理解是精神疾病患者的优先事项，但针对BD早期病程的循证干预尤其缺乏。本叙述性综述提供了关于近期试验中BD早期病程时间疗法干预研究进展的更新。令人鼓舞的是，在理解特定干预因果效应方面已取得进展。特别值得注意的发现是，锂盐启动似乎对昼夜静息-活动节律的时相具有因果效应，且这些变化可能先于情绪状态的变化。这一对照试验为先前提示锂盐对昼夜静息-活动节律效应的观察性和探索性研究奠定了基础。这是具有临床和机制价值的领域，研究者鼓励未来试验利用可穿戴设备（如体动记录仪）复制这一关于锂盐的发现，并将其扩展至其他治疗以考察作用机制。支持跨诊断睡眠和昼夜干预价值的因果证据也已出现，为日益增多的支持TranS-C模态有效性的文献增添了内容。
文献评价方面，研究者指出几个常见的方法学和概念局限性。第一，大多数研究样本量较小，降低了关于干预效应进行可靠推断的效力。样本量充足的研究似乎最常见于探索锂盐效应的研究，以及两项改编TranS-C研究。第二，所有研究中一致且相关的局限是缺乏昼夜节律机制的直接客观测量。在九项考察锂盐效应的研究中，仅两项探索了对昼夜节律系统的潜在影响。其中一项研究依赖主观自评睡眠测量工具匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI），该工具因主观性和回忆偏倚存在已知局限。另一项Xu等人（2025）的研究使用了体动记录仪。虽然体动记录仪可通过客观测量静息-活动周期提示昼夜节律时相，但其无法测量直接生物学标志物如褪黑素 onset（DLMO）或核心体温节律，这两者均与心境障碍症状学相关。这种静息-活动测量也可能受行为混杂，不能可靠检测昼夜节律时相的小幅变化，且易受光照暴露和授时因子等环境掩蔽效应影响。第三，遗憾的是，若干试验通过初始检索策略被识别但因不针对BD早期病程而被排除。具体而言，研究者识别出三项光疗试验，其对BD抑郁阶段和易激惹性具有阳性效应；然而，这些研究对象为中年样本（中位年龄42-56岁），首次发作年龄与研究时年龄的平均差异约20年。研究者还识别出一项考察suvorexant用于BD难治性失眠的试验，观察到客观总睡眠时间增加；但样本平均年龄约49岁，平均病程约27年。一项daridorexant的自然istic研究在精神障碍共病失眠的跨诊断样本中进行，观察到daridorexant与失眠改善和睡眠功能失调认知改善相关；但样本平均年龄为60岁。最后，研究者识别出一项外源性褪黑素用于BD伴睡眠-觉醒时相延迟障碍患者的试验，观察到三个月褪黑素（2mg）与晨间样睡眠时型增加、睡眠 onset 时间提前、总睡眠时间及睡眠效率增加相关；但样本平均年龄约40岁，发病年龄与研究时年龄的平均差异约22年。遗憾的是，这意味着针对BD早期病程的特定类型时间疗法缺乏新证据；其中一些试验仍为未来早期干预和青少年焦点研究提供了线索。研究者鼓励研究人员将精力集中于测试时间疗法干预在BD早期病程中的效用，这是干预效应可能最有机会改变BD疾病轨迹的时期。
未来方向方面，虽然过去十年BD睡眠-觉醒和时间疗法干预研究数量持续偏低，但研究者提供了该领域在Clinicaltrials.gov注册的正在进行试验的简要总结。虽然该列表非穷尽性——例如未涵盖研究者自己正在进行的辅助褪黑素用于单相和双相抑郁的试验——关于时间疗法干预有效性和可行性的证据即将出现（尽管仅少数试验聚焦BD早期阶段）。研究者鼓励从事——在主流观点中——不被视为具有主要"昼夜节律靶点"干预（如锂盐）的试验者考虑纳入可估计昼夜节律的工具（如体动记录仪）。这些可作为有用的探索性终点或潜在的治疗结局调节/介导因素。该方法的实用示例已在氯胺酮、锂盐、阿戈美拉汀和行为干预（如TranS-C）的试验中进行，其中睡眠-觉醒周期和/或昼夜节律的变化与心境障碍患者的临床结局变化相关。此类发现可能揭示BD的病理生理学，或有助于识别治疗相关的BD亚型。
结论部分指出，关于睡眠-觉醒和昼夜节律紊乱与BD的关联，以及睡眠-觉醒和时间疗法干预在其治疗中作用的文献正在累积。两个国际工作组分别处理了BD生物钟学和时间治疗、以及BD早期干预的问题，已取得进展。此类工作组在生物钟学、时间疗法与早期干预交叉界面开展合作，可能提高对数据匮乏的认识并催化新的协作研究。鉴于在BD早期阶段改变其轨迹的令人兴奋的潜力，研究者鼓励研究人员将新努力集中于探索睡眠和昼夜节律靶向干预的效应，以此作为探查新兴BD病理生理学因果假说和增强其管理工具包的手段。
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