调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）是维持免疫稳态的关键T淋巴细胞亚群，可通过多种分子机制发挥强效免疫抑制作用，维持自身耐受并减轻异常免疫激活。Treg频率或功能的失调与多种免疫介导疾病的发生发展密切相关，这推动了大量临床前研究与临床试验对其在移植物抗宿主病、实体器官移植及自身免疫性疾病中治疗潜力的探索，并已取得令人鼓舞的成果。本综述全面概述了当前基于Treg疗法的临床前与临床应用进展，包括过继性Treg输注、低剂量白细胞介素-2（interleukin-2, IL-2）及嵌合抗原受体调节性T细胞（chimeric antigen receptor Treg, CAR-Treg）疗法，并探讨了其在不同病理背景下调控免疫反应的有效性。
调节性T细胞（Tregs）是一类具有独特免疫调节特性的T细胞亚群，其经典表型为CD4+CD25hiCD127lo，转录因子叉头框蛋白P3（forkhead box P3, FoxP3）是其谱系定向与抑制功能的核心标志。Tregs在维持对自身抗原的应答与免疫耐受中发挥不可或缺的作用，可预防自身免疫病发生并减轻过度炎症反应导致的组织损伤，同时参与母胎耐受、过敏反应、感染性疾病及抗肿瘤免疫等多种生理与病理过程，还在骨骼肌、内脏脂肪组织、肺、中枢神经系统及皮肤等非淋巴器官的组织稳态维持中起关键作用。Treg数量或功能的缺陷与多种免疫相关疾病发病直接相关，例如在多发性硬化与类风湿关节炎中，外周Treg频率与疾病进展及治疗效果显著相关；而在1型糖尿病中，浸润至靶组织的Tregs抑制功能明显受损，类似异常也见于系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎及系统性硬化症等疾病，凸显了靶向Tregs的治疗潜力。
根据发育起源，Tregs可分为胸腺来源Tregs（thymus-derived Tregs, tTregs）与外周诱导Tregs（peripherally derived Tregs, pTregs）；也可根据分化状态分为天然Tregs（natural Tregs, nTregs）与诱导Tregs（induced Tregs, iTregs）。tTregs/nTregs于胸腺中发育成熟，经历严格的正负选择；iTregs则由外周初始CD4+T细胞分化而来，相较于tTregs具有更强的表型可塑性与不稳定性，若FoxP3表达丢失可转分化为常规T细胞。按功能状态，Tregs还可分为CD45RA+FoxP3lo静息Tregs（resting Tregs, rTregs）与CD45RA−FoxP3hi活化Tregs（activated Tregs, aTregs）：rTregs免疫抑制活性相对静息但寿命更长，经T细胞受体（T cell receptor, TCR）刺激后可分化为抑制效能更强的aTregs。
Tregs通过多重机制介导免疫抑制，包括直接接触、细胞因子隔离、抑制性细胞因子分泌及代谢干扰。细胞表面分子细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）可与抗原呈递细胞（antigen-presenting cells, APCs）表面的CD80/CD86竞争性结合，下调其表达从而阻断常规T细胞（conventional T cells, Tcons）激活；淋巴细胞激活基因3（lymphocyte-activation gene 3, LAG3）可与主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）II类分子结合，抑制树突状细胞成熟与激活。IL-2是Tregs发育、功能稳定、抑制效能维持及存活的关键因子，Tregs组成性高表达IL-2受体α链（CD25），可高效竞争微环境中的IL-2，诱导效应T细胞（effector T cells, Teffs）因细胞因子剥夺发生凋亡。此外，Tregs可分泌IL-10、转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）、IL-35等抑制性细胞因子，削弱APCs与Teffs活性；还可利用外核苷酸酶CD39与CD73催化胞外ATP转化为腺苷，腺苷结合靶细胞表面的腺苷受体2A后升高胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，中和Teffs的代谢与功能活性。
基于Tregs的免疫调节作用，其治疗潜力已在移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）、实体器官移植（solid organ transplantation, SOT）及自身免疫性疾病中得到广泛探索。过继性Treg输注与低剂量IL-2疗法已在多项临床试验中验证安全性与有效性。
在GVHD中，供体来源的T细胞被供/受者APCs激活后攻击受者皮肤、胃肠道及肝脏等健康组织，是异基因造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）后非复发死亡的主要原因。Treg数量降低与GVHD发生风险升高相关，临床研究显示过继性Treg输注安全性良好，在慢性GVHD中已观察到明确获益，预防性输注可显著降低急性GVHD发生率并改善1年无GVHD/无复发生存率，但对已发生的急性GVHD疗效有限。急性GVHD以Th1/Th17驱动的炎症风暴为特征，早期干预可利用Tregs有效抑制同种抗原应答，晚期因炎症负荷过高则难以控制；慢性GVHD病理更复杂，涉及中枢耐受缺失、B细胞耐受破坏及广泛组织纤维化，Tregs需重建整体免疫耐受，挑战更大。联合免疫抑制药物可增强疗效，低剂量IL-2可选择性扩增循环Tregs，降低急慢性GVHD发生率，新型IL-2突变体或融合蛋白可进一步降低激活Teffs与NK细胞的风险。
在SOT中，Tregs可诱导持久移植物耐受。首例肝移植临床试验显示，活体肝移植受者接受自体Treg输注后安全性良好，部分可实现临床耐受并停用免疫抑制剂；肾移植研究中，联合标准免疫抑制方案的Treg输注未观察到严重感染或排斥事件，荟萃分析证实该疗法可减少免疫抑制剂用量并降低感染并发症。当前局限包括样本量小、研究方法异质性高、传统免疫抑制剂可能削弱Treg功能，以及缺乏长期随访数据验证耐受持久性。低剂量IL-2可逆转钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors, CNIs）导致的Treg减少，临床前模型显示其可延长胰岛、心脏移植物存活，但临床证据仍需完善。
在1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）中，胰岛β细胞被特异性破坏，患者Treg抑制功能存在缺陷。临床研究显示，单次多克隆Treg输注可降低部分患者胰岛素用量，联合利妥昔单抗可更好保留残存β细胞功能，但单药治疗未能延缓12个月内β细胞功能下降。低剂量IL-2虽可扩增Tregs，但同时会激活NK细胞与CD8+T细胞，反而加重β细胞损伤。疗效差异可能与胰岛特异性Tregs在外周血中占比极低、疾病晚期胰岛炎症微环境不利于Treg稳态维持、干预时机过晚（多数患者入组时已处于β细胞大量破坏的临床3期）及患者存在IL-2信号通路遗传缺陷有关，后者导致Tregs对IL-2反应低下，提升剂量则可能激活致病性Teffs，压缩治疗窗。
在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）中，患者Treg凋亡增加、数量减少且与疾病活动度相关。目前仅有个案报道显示自体多克隆Treg输注可改善皮肤病变，而低剂量IL-2已获多项临床研究支持：可改善关节炎、皮肤表现及血清学指标，提升狼疮肾炎完全缓解率，减少糖皮质激素用量，联合雷帕霉素在难治性病例中也显示出疗效。在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）中，临床前模型证实Treg输注可减轻关节炎症与骨侵蚀，低剂量IL-2可安全扩增Tregs，但尚未开展大规模临床研究。在炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）中，临床前研究显示Treg输注可快速缓解症状，首个抗原特异性Treg临床试验（CATS1）在克罗恩病患者中观察到疾病活动度下降，但因制备工艺复杂终止开发，低剂量IL-2的临床前研究也显示可减轻结肠炎严重程度。此外，Treg疗法在自身免疫性神经系统疾病、自身免疫性肝炎等领域也初步显示出安全性与疗效。
当前Treg疗法仍面临多重挑战：制备工艺复杂，tTregs产量低、iTregs稳定性差；缺乏特异性表面标志物，单一CD25分选易混入活化Teffs，联合CD127lo分选则会降低得率；体外扩增易导致趋化因子受体丢失，影响体内迁移能力；炎症环境中Tregs可能发生谱系漂移，丧失FoxP3表达并转化为致病性效应细胞。为解决非特异性识别限制，CAR-Tregs通过工程化表达嵌合抗原受体实现靶向抑制。CAR结构包含胞外抗原结合域、铰链区与跨膜区、胞内信号域：胞外段常用单链抗体片段（single-chain variable fragment, scFv），CAR-Tregs需选用低亲和力scFv以维持抑制表型；跨膜区优选CD28以维持FoxP3表达；胞内信号域中，第一代仅含CD3ζ链，第二代加入共刺激域（CD28或4-1BB），CAR-Tregs中CD28共刺激域可更好支持FoxP3稳定表达，第三代含双共刺激域，第四代（TRUCKs）可表达转基因产物，但在CAR-Tregs中尚待探索。
CAR-Tregs已在临床前模型中展现出广阔前景：靶向HLA-A2的CAR-Tregs可预防GVHD、延长皮肤、胰岛及心脏移植物存活，首个针对肾移植的HLA-A2 CAR-Tregs临床试验已完成招募，另有多个针对慢性炎症性疾病、GVHD及肝移植的临床试验正在进行。此外，靶向CD83、CD19、癌胚抗原等分子的CAR-Tregs也在相应疾病模型中显示出保护效应，包括减轻结肠炎、哮喘及多发性硬化症状。总体而言，CAR-Tregs是极具潜力的下一代免疫治疗策略，但仍需优化功能效能、稳定性及制备成本，推动临床转化。
