研究人员探索了免疫相关不良事件（immune‑related adverse events, irAE）、既往及同步抗生素与类固醇使用，对多种实体瘤患者接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）治疗后肿瘤学结局的关联。本研究汇总分析了七项涵盖头颈部癌、非小细胞肺癌、胃食管结合部腺癌、食管癌、肾细胞癌及尿路上皮癌的ICI治疗临床试验数据，重点关注总生存期（overall survival, OS）、无进展生存期（progression‑free survival, PFS）以及研究前与研究期间抗生素或类固醇的使用情况。共纳入693例患者，其中80例在研究前使用类固醇，52例使用抗生素，而同步使用者分别为360例与331例。未使用既往抗生素与更长OS相关（无 vs 有：风险比[hazard ratio, HR] 0.552，95%置信区间[confidence interval, CI] 0.370–0.822，p＝0.0035），并与更长PFS相关（无 vs 有：HR 0.703，95%CI 0.485–1.019，p＝0.0625），而同步抗生素使用未见此类效应。同步类固醇使用患者的PFS显著延长（无 vs 有：HR 1.359，95%CI 1.091–1.693，p＝0.0061）。本研究证实了抗生素与类固醇使用与ICI疗效之间的关联。既往（而非同步）抗生素使用与OS降低相关，支持肠道微生物多样性在肿瘤应答中的作用。同步类固醇使用与PFS改善相关，可能与其与irAE发生存在联系有关。
研究背景与意义
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）已成为多种实体瘤的重要治疗手段，其通过阻断程序性死亡‑1/程序性死亡配体‑1（programmed death‑1/programmed death ligand‑1, PD‑1/PD‑L1）或细胞毒性T淋巴细胞抗原‑4（cytotoxic T lymphocyte antigen‑4, CTLA‑4）通路，增强T细胞的抗肿瘤活性。然而，患者对ICI治疗的反应存在显著异质性，部分患者出现原发性或获得性耐药。此外，ICI治疗常伴随免疫相关不良事件（immune‑related adverse events, irAE），其管理常需使用高剂量皮质类固醇，这可能对ICI的抗肿瘤免疫效应产生潜在影响。同时，肠道微生物组的组成也被证实可调节ICI疗效，而抗生素使用可能改变菌群多样性。尽管已有研究分别探讨类固醇或抗生素对ICI疗效的影响，但关于两者在不同时间点使用的综合效应，尤其是跨多种肿瘤类型的数据仍有限。为此，德国AIO研究组开展了这项基于七项临床试验数据的汇总分析，旨在明确既往与同步类固醇及抗生素暴露对ICI疗效及安全性的影响，从而为临床用药时机优化提供依据。该论文发表于《British Journal of Cancer》。
主要技术方法
本研究为回顾性汇总分析，数据来源于七项由AIO‑Studien‑gGmbH开展的学术临床试验，涵盖头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、胃食管结合部腺癌、食管癌、肾细胞癌及尿路上皮癌。治疗按是否含ICI分为ICI单药、ICI双药联合、ICI联合其他治疗及非ICI组。统计分析采用意向性分析接近的合格安全性集（eligible safety set, ES）和符合方案集（per protocol set, PP）。生存分析使用Kaplan–Meier法及Cox比例风险模型，logistic回归用于irAE发生概率的建模，并通过多变量逐步回归控制混杂因素。为避免偏倚，还进行了时间依赖性Cox模型及界标分析。
研究结果
Dual ICI治疗与毒性增加
在693例患者中，98.8%发生至少一次不良事件，36.7%出现irAE，其中13.0%为≥3级irAE。双ICI联合较单药显著增加irAE发生率（差异估计值13.6%，p＝0.0011），内分泌及胃肠道系统为最常见受累部位。
同步类固醇与抗生素使用与irAE的关系
既往类固醇或抗生素使用与irAE发生率无显著差异，但同步类固醇使用者irAE发生率更高（差异估计值21.4%，p＜0.0001），且严重irAE、多发irAE、≥3级irAE及罕见irAE均显著增加。同步抗生素使用亦与总体irAE增多相关（差异估计值14.3%，p＝0.0001），并在多变量分析中显示对严重irAE及罕见irAE的显著影响。
既往抗生素与同步类固醇对生存的不同影响
既往抗生素使用显著缩短OS（中位OS 4.57个月 vs 17.43个月，p＜0.0001），而同步类固醇使用则显著延长OS（中位OS 22.57个月 vs 9.2个月，p＜0.0001）。既往类固醇使用对OS无显著影响。多变量Cox回归显示，在校正基线因素后，既往抗生素仍是OS的独立负性预测因子。
考虑不朽时间偏倚的分析
时间依赖性模型显示，ICI治疗期间启动系统性类固醇与死亡风险呈轻度非显著升高（HR 1.21，95%CI 0.98–1.50）。界标分析表明，治疗60天内使用类固醇与显著较差的OS相关（HR 1.45，95%CI 1.13–1.87），提示早期类固醇使用可能具有不利影响。
PFS的差异模式
同步类固醇使用显著延长PFS（中位PFS 8.2个月 vs 2.83个月，p＜0.0001），而既往抗生素使用显著缩短PFS（中位PFS 2.15个月 vs 5.57个月，p＜0.0001）。同步抗生素使用对PFS仅有非显著延长趋势。
其他疗效指标
既往抗生素使用显著缩短缓解持续时间（duration of response, DOR），同步类固醇使用则显著延长DOR。治疗无间歇生存期（treatment‑free survival, TFS）在同步类固醇使用者中更长，而在既往抗生素使用者中更短。客观缓解率（objective response rate, ORR）与疾病控制率（disease control rate, DCR）均在同步类固醇及无既往抗生素组中更高。
讨论与结论
本研究通过跨瘤种的汇总分析明确了抗生素与类固醇在不同时间点暴露对ICI疗效的差异化影响。既往抗生素使用与疗效下降相关，支持肠道菌群完整性在ICI应答中的关键作用；而同步类固醇使用的生存获益主要源于不朽时间偏倚，并非药物本身的抗肿瘤效应。双ICI治疗虽提高免疫激活，但也显著增加irAE负担。研究结果强调，在临床实践中应谨慎评估ICI治疗前后的抗生素使用必要性，并权衡类固醇用于irAE管理的时机与剂量，以优化疗效与安全性的平衡。此发现为前瞻性验证提供了依据，也为个体化免疫治疗策略的制定奠定了实证基础。
