甘油三酯–葡萄糖指数（TyG指数）与合并高血压的糖尿病 mellitus患者全因及心血管死亡率的非线性关联：一项全国性队列研究

甘油三酯–葡萄糖（TyG）指数对合并高血压的糖尿病患者死亡率的影响尚不明确。该回顾性队列研究纳入了来自美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）（2001–2018年）的3296名参与者。TyG指数计算公式为Ln [空腹甘油三酯（mg/dL）× 空腹血糖（mg/dL）/2]。研究人员采用调整人口学和临床混杂因素的多变量Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models）估计死亡风险，并运用限制性立方样条（restricted cubic spline）分析评估TyG指数与死亡风险之间的非线性关系。此外，研究还基于性别、年龄、种族、体重指数（body mass index, BMI）、吸烟状况及心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）患病情况进行分层分析和交互作用检验。研究最终纳入3296名参与者，中位随访时间为82个月（四分位距, 44–129个月），期间912名（27.7%）参与者死亡，其中315名（9.6%）死于心血管疾病。TyG指数与死亡率呈非线性关联，全因死亡率和心血管死亡率的拐点分别为8.9和9.0。在拐点以下及以上，全因死亡率的危险比（hazard ratio, HR）（95%置信区间, confidence interval, CI）分别为0.85（0.62–1.16）和1.38（1.14–1.67），心血管死亡率的HR（95% CI）分别为0.70（0.44–1.01）和1.78（1.27–2.48）。在年龄<65岁的参与者中，较高的TyG指数水平与显著更高的全因死亡易感性相关[HR = 1.69（1.20–2.39）, p < 0.003, 交互作用p = 0.01]。在该项全国性糖尿病合并高血压成人队列中，TyG指数与死亡率呈非线性关联：TyG > 8.9时全因死亡风险增加，TyG > 9.0时心血管死亡风险增加；该关联在65岁以下参与者中更为显著。

糖尿病（diabetes mellitus, DM）与高血压（hypertension）是全球范围内最常见的两大心脏代谢性疾病，二者常合并存在。流行病学证据表明，近半数糖尿病患者同时患有高血压，凸显了这两种疾病状态存在显著重叠。更值得关注的是，糖尿病合并高血压的个体相较于仅患单一疾病的个体，其全因死亡及心血管死亡风险显著升高。这种共病状态反映了持续的代谢失调与血管损伤，加速动脉粥样硬化进程并导致不良心血管结局。尽管该人群风险显著升高，但针对这一特定群体的预后指标研究仍显不足。

甘油三酯–葡萄糖指数（TyG指数）作为胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）的简便替代指标，已在多项基于普通人群的研究中被证实与糖尿病、高血压的发病风险以及全因和心血管死亡风险增加相关。然而，既往多数TyG指数与死亡率关联的分析均在社区或普通人群中开展，未专门针对已存在明确心脏代谢多重疾病的糖尿病合并高血压人群。糖尿病与高血压的共存并非简单的叠加状态，而是代表一种更为严重的心脏代谢表型；该状态下胰岛素抵抗、血管重塑、内皮功能障碍及神经激素激活往往更为显著，可能改变TyG指数相关风险关联的幅度与形态。鉴于该人群心血管风险显著升高，TyG指数是否在这一高危亚群中仍具独立预后价值尚不清楚；此外，TyG指数与该亚群死亡率之间的关联究竟遵循线性模式，还是表现出有别于普通人群的潜在阈值效应，亦有待明确。阐明此类关联可为该高危人群的风险分层提供具有临床意义的参考。

基于此，Yuanyuan Zhao、Dongjie Du及Zhi Liu等研究人员旨在探讨TyG指数与糖尿病合并高血压成人全因及心血管死亡率之间的关联，并进一步探索潜在的非线性关系与阈值效应，以更精准地刻画该特定人群的风险模式。该研究发表于《International Journal of Endocrinology》。

本研究数据来源于美国国家健康与营养调查（NHANES）2001–2018年数据库，采用分层多阶段抽样设计获取具有代表性的美国人群样本。研究人员纳入年龄≥18岁的参与者，排除标准包括：缺少计算TyG指数所需的空腹甘油三酯或空腹血糖测量值、缺少BMI数据、缺少死亡随访信息，或基线时妊娠者。最终3296名参与者纳入分析。

研究中将糖尿病定义为以下任一条件：糖化血红蛋白（HbA_1c）≥6.5%、空腹血糖≥126 mg/dL、自报经医生诊断的糖尿病，或自报使用胰岛素或降糖药物。高血压定义为：基线检查时收缩压（SBP）≥130 mmHg或舒张压（DBP）≥80 mmHg、自报经医生诊断的高血压，或自报使用降压药物。同时满足两项标准者被归类为糖尿病合并高血压。

TyG指数暴露采用广泛接受的公式计算：Ln [空腹甘油三酯（mg/dL）× 空腹血糖（mg/dL）/2]。参与者按TyG指数三分位数分组：Q1（6.80–8.85）、Q2（8.85–9.40）、Q3（9.40–12.55）。

研究的主要结局为全因死亡率和心血管死亡率，数据来源为NHANES与美国国家卫生统计中心（NCHS）国家死亡索引的整合记录，随访截止至2019年12月31日。

统计学分析方面，研究人员构建了三组Cox比例风险回归模型： crude model（未调整）、Model 1（调整年龄、性别和种族）、Model 2（充分调整年龄、种族、性别、教育程度、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、饮酒、吸烟状况、BMI、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、尿酸、糖尿病家族史、心血管疾病家族史、降脂药物、估算肾小球滤过率及心血管疾病）。此外，研究还进行了限制性立方样条分析以检验非线性关联，并应用分段式Cox回归模型识别拐点；同时进行分层分析和交互作用检验，考察因素包括性别、年龄、种族、BMI、心血管疾病和吸烟状况。敏感性分析采用Fine–Gray竞争风险模型、多重插补、时间依赖性Cox模型、排除随访首年内死亡者以及计算E值等多种方法。

研究结果显示，纳入的3296名参与者平均年龄为63.28岁，男性占51.5%，平均TyG指数为9.18（±0.75）。与最低三分位数组相比，最高三分位数组参与者更年轻，但吸烟率、墨西哥裔比例和肥胖率更高，血压水平更高，糖尿病家族史、血脂异常史及降糖药物使用比例更高；生化检测显示该组空腹血糖、HbA_1c、估算肾小球滤过率、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯及丙氨酸氨基转移酶水平显著升高，而降脂药和降压药使用率较低。

中位随访82个月期间，共记录912例（27.7%）全因死亡和315例（9.6%）心血管死亡。在充分调整的Model 2中，以TyG为分类变量时，与Q1组相比，Q2和Q3组全因死亡率的调整HR（95% CI）分别为1.02（0.85–1.22）和1.19（0.98–1.45），心血管死亡率分别为0.99（0.73–1.35）和1.20（0.86–1.68）。将TyG作为连续变量时，每增加1个单位，全因死亡风险增加18%（HR 1.18, 95% CI 1.03–1.35），心血管死亡风险增加23%（HR 1.23, 95% CI 0.98–1.56）。10年预测心血管死亡风险在TyG ≤ 9.0组为8.77%，TyG > 9.0组为10.05%，绝对风险差异为1.28个百分点。

非线性关系分析结果方面，经多因素调整后，TyG指数与全因及心血管死亡率均呈非线性关联。全因死亡率和心血管死亡率的拐点分别位于TyG = 8.9和TyG = 9.0。对数似然比检验的p值分别为0.026和0.007，支持非线性关系的存在。两段式Cox模型显示，拐点右侧每增加1个单位TyG指数，全因死亡风险显著增加（HR 1.38, 95% CI 1.14–1.67, p = 0.001），心血管死亡风险显著增加（HR 1.78, 95% CI 1.27–2.48, p = 0.001）；而拐点左侧，TyG指数增加与死亡风险无显著关联。

分层分析结果方面，按性别、年龄、种族、BMI、心血管疾病和吸烟状况进行分层和交互作用分析。除年龄外，大多数亚组中TyG指数与死亡的关联保持一致，未观察到显著交互作用（交互作用p均>0.05）。年龄交互作用检验p = 0.01。年龄亚组分析显示，年龄<65岁者，较高TyG指数与全因死亡风险显著增加相关（HR 1.69, 95% CI 1.20–2.39, p = 0.003）；而年龄≥65岁者，TyG指数与全因死亡风险无显著关联（HR 1.06, 95% CI 0.88–1.29, p = 0.52）。

敏感性分析方面，采用Fine–Gray竞争风险回归联合多重插补分析，TyG指数与心血管死亡的关联在完全调整模型中仍具有统计学意义（亚分布HR 1.24, 95% CI 1.01–1.50, p = 0.04），与主要发现一致。时间依赖性Cox模型、多重插补分析以及排除随访首年内死亡者的分析结果均未改变总体结论，E值均大于2，表明研究结果具有稳健性。

讨论部分，研究人员指出本研究的主要发现为：在糖尿病合并高血压这一高危人群中，TyG指数与全因及心血管死亡率存在非线性关联，拐点分别约为8.9和9.0；年龄<65岁的年轻患者中，较高TyG指数与全因死亡风险增加显著相关。

研究人员阐述了TyG指数与死亡率关联的潜在病理生理机制。TyG指数被广泛认为是胰岛素抵抗的可靠替代标志物。胰岛素抵抗以细胞对胰岛素反应性降低、葡萄糖利用障碍和代谢失调为特征，与代谢性疾病和心血管疾病风险增加密切相关。较高TyG水平反映潜在的胰岛素抵抗状态，并与慢性炎症和内皮功能障碍相关联，二者均促进动脉粥样硬化斑块形成。此外，富含甘油三酯的脂蛋白和残余胆固醇也独立促进动脉粥样硬化性心血管疾病。胰岛素抵抗可能通过增强交感神经系统活性和促进肾脏钠重吸收而加剧高血压，从而增加心脏负荷；高胰岛素血症亦与内皮功能障碍和交感神经激活相关。鉴于TyG指数与肥胖、高血压等传统心血管危险因素相关，较高的TyG指数可能预示更严重的代谢紊乱，进而导致更高的心血管和全因死亡风险。

研究人员将本研究发现与既往研究进行了比较。既往研究已在一般人群中证实较高TyG指数与心血管疾病和糖尿病发病风险增加相关；在心血管疾病合并糖尿病前期或糖尿病患者中，TyG指数与死亡风险呈U型关联；在冠心病和高血压患者中也有类似报道。Liu等人在一般人群队列中观察到TyG指数与死亡率的非线性关联，心血管风险在TyG超过约9.52时增加。Zhao等人报告美国中老年2型糖尿病患者中，TyG > 9时心血管死亡风险升高。本研究的拐点数值与之相近，但由于研究设计和人群特征差异，这些数值不应被解读为经外部验证的临床截断值。Shen等人的研究则聚焦于糖尿病合并急性冠状动脉综合征患者，发现较高TyG指数可预测全因死亡风险增加。本研究将证据扩展至糖尿病合并高血压这一高危人群，填补了该领域研究空白。值得注意的是，在TyG指数低于拐点的亚组中，本研究未能建立TyG指数与死亡风险的关联，这与既往报告一致。研究人员谨慎指出，这并不必然意味着不存在关联，因为反向因果无法排除——较低的TyG水平可能反映营养不良、非意愿性体重下降、肌少症或潜在虚弱状态，这些情况均与死亡风险独立相关，可能混淆了观察到的关联。

关于年龄交互作用的发现，研究人员指出年龄<65岁者较高TyG指数与全因死亡风险增加相关。年轻参与者更可能具有不利的心脏代谢特征，包括更高的肥胖患病率、更高的低密度脂蛋白胆固醇水平、更多的饮酒量以及较低的降脂药物使用率。尽管经过多变量调整，该关联仍然存在。但研究人员强调，亚组分析统计效能可能受限，置信区间较宽，且多重亚组分析增加了I类错误风险，因此年龄分层发现应被视为探索性而非确定性的。

研究结论部分原文为：Among individuals with coexisting diabetes and hypertension, the TyG index showed a nonlinear relationship with all-cause and cardiovascular mortality, with increased risks observed above internally identified inflection points at approximately 8.9 and 9.0, respectively. Elevated TyG levels were particularly associated with higher all-cause mortality in patients younger than 65 years. Further studies are needed to determine whether incorporation of the TyG index improves risk prediction beyond established cardiovascular risk models.（在糖尿病与高血压共存的个体中，TyG指数与全因及心血管死亡率呈非线性关系，分别在约8.9和9.0的内部识别拐点以上观察到风险增加。TyG水平升高与<65岁患者的较高全因死亡率尤其相关。仍需进一步研究以确定将TyG指数纳入是否能在已建立的心血管风险模型之外改善风险预测。）