研究人员指出，东亚不吸烟者的肺癌发病率高于西方人群，约占区域病例总数的40%；然而由于缺乏随机试验证据，该群体仍基本被排除在有组织性的低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查指南之外。与此同时，机会性LDCT在东亚地区迅速普及，虽提高了早期检出率，但也引发了关于过度诊断的担忧。在本观点文章中，研究人员认为生态学研究估计可能高估了过度诊断风险，因其未充分考虑不断演变的非烟草暴露因素与治疗进展；而对定义明确的高危不吸烟者实施靶向LDCT，若对惰性病变采取保守管理策略，则可能带来净获益。因此，研究人员倡导一种兼顾风险分层与危害意识的方法，既避免不加选择地扩大筛查，也反对一概拒绝筛查，并提出四项优先行动：（i）建立人群特异性风险分层体系，优化筛查资格标准；（ii）对惰性病变进行术语重新分类，以减轻心理与临床负担；（iii）优化早期肺腺癌的“手术治愈窗”，最大限度减少过度治疗；（iv）加速开展随机对照试验，为制定东亚特异性指南提供依据。
引言
全球范围内，从不吸烟者肺癌占所有诊断病例的15–20%，而在东亚这一比例接近40%，其中腺癌占此类病例的60–80%。这种流行病学转变与男性吸烟率下降及不吸烟女性患者数量上升相平行。西方随机试验（NLST和NELSON）已证实低剂量计算机断层扫描（LDCT）可降低肺癌死亡率，但获益仅在吸烟史≥20包年的既往吸烟者中得到验证。由于缺乏针对不吸烟者的正式指南，东亚各地无论吸烟状态如何的机会性LDCT项目持续扩张。这种需求源于检查费用相对低廉（30–80美元）、当天可完成、常规体检套餐中包含该项目以及临床医生与公众风险评估认知有限等因素。这些项目在不吸烟女性中检出了早期腺癌，术后生存率超过90%。然而，超过70%的筛查检出病变为惰性磨玻璃影（GGO），提示许多病变可能终生不会进展为威胁生命的疾病。虽然观察性结果不能替代随机试验证据，但其支持了针对不吸烟者的选择性LDCT筛查在生物学上的合理性和潜在效用。关键问题已不再是是否应对该人群进行筛查，而是如何将不断扩大的LDCT实践与新兴证据相结合，在最大化获益的同时将过度诊断及相关危害降至最低。研究人员主张超越简单的“是或否”争论，转向务实路径：基于精细风险分层、对病变采取保守管理并依托更强证据，对定义明确的高危不吸烟者实施靶向LDCT。
证据、指南与实践之间的日益扩大的差距
当前国际指南将LDCT筛查对象限定为吸烟史≥20–30包年的人群。这一谨慎策略基于西方人群数据：瑞士西部一项基于人群的研究显示，不吸烟者的10年肺癌风险低于0.5%；前列腺、肺、结直肠和卵巢癌症筛查试验（PLCO）中，65,711名不吸烟者的最高6年风险为1.47%，仍低于常用的1.51%筛查阈值；微模拟筛查分析（MISCAN）模型提示，需要筛查6162名平均风险的不吸烟者才能预防1例肺癌死亡，而美国预防服务工作组（USPSTF）符合资格的既往吸烟者仅需筛查353人。尚无随机试验证明在该人群中可降低死亡率，且GGO的频繁检出引发了对过度诊断的合理关切。
然而，东亚的风险格局显著不同，不吸烟者肺癌尤为突出，非吸烟女性的年龄标准化发病率是西方人群的两倍以上。因此，采用相同的包年阈值可能严重低估绝对获益与成本效益。该地区观察性证据正迅速积累。日本一项纳入12,114名参与者的全国性队列研究表明，若将资格限制在≥30包年，会遗漏72.9%的筛查检出癌症。同样，前瞻性广州LUNG-CARE项目无论吸烟史均提供LDCT检查，检出率为1.7%，其中82.5%的恶性肿瘤为I期，与传统高危标准相比大幅减少了漏诊。
在实践中，机会性筛查已成为事实上的标准。仅2023年，中国大型国家数据集显示半数以上的健康体检项目中包含了LDCT，全国预防性健康检查就诊量约为5.24亿人次。上海和北京的三级医院中，超过半数的不吸烟体检者主动要求进行该项检查。威海市立医院医疗集团2016至2021年间确诊的5234例肺癌患者中，42.9%是通过不考虑吸烟史的LDCT机会性筛查发现。门诊需求上升与扫描设备容量扩大预示着该地区LDCT应用将持续增长。由于缺乏随机试验证据，主要指南目前不建议对不吸烟者进行常规LDCT筛查，通常将其限于研究场景。尽管如此，多个中国专家共识通过纳入二手烟、职业暴露或肺癌家族史等核心危险因素，逐步扩大了筛查资格，实质上认可了对部分高危不吸烟者进行筛查。
生态学研究中过度诊断的高估
癌症过度诊断一般定义为检出那些如果未被发现，个体终生不会表现出临床症状或导致死亡的癌症。在临床上，这会导致不必要的治疗；在LDCT筛查背景下，意味着若无筛查，这类个体不会被标记为肺癌或登记于癌症登记系统。由于缺乏可用于量化东亚过度诊断的随机试验，当前评估主要依赖定性评价与生态学推断：发病率上升伴随死亡率稳定，以及早期疾病增加但晚期疾病未相应下降，常被解读为存在过度诊断的证据。然而，发病率受累积风险暴露与筛查强度共同影响，死亡率则取决于发病率、分期分布及治疗进展，这混淆了简单的生态学解释。
尽管过去十年大多数非烟草危险因素趋于平稳或下降，环境PM2.5与多种非石棉类职业致癌物仍持续增加。PM2.5每增加10 μg/m3，不吸烟者肺癌发病率升高17–32%，尤其是女性腺癌。在中国台湾地区，1995年至2015年间年龄标准化腺癌发病率几乎增至三倍，与环境PM2.5浓度的长期上升趋势同步。东亚不吸烟者肺癌在女性中占比更高，生殖与激素因素日益被认为是重要原因，特别是早绝经与肺癌风险升高存在一致关联，这与内源性雌激素可能具有的保护作用假说相符。同时，终生PM2.5暴露增加与早绝经患病率上升并存，且在低收入与中等收入国家增幅最为显著，这种模式可能共同推动了肺癌发病率的持续上升。
预后与诊断时的分期密切相关。2025年国际肺癌研究协会（IASLC）分期手册显示，IA期非小细胞肺癌（NSCLC）的5年生存率为82%，而IVB期仅为7%。过去十年，靶向治疗改变了分子筛选后的晚期NSCLC结局，将不吸烟者的中位生存期从8–12个月延长至3–5年，并自2010年代中期起加速了人群死亡率的下降。生存改善在治疗进步后2–3年显现，主要体现在晚期疾病中。
由于指南认可的LDCT筛查仅限于高危既往吸烟者，该人群的肺癌发病率与死亡率均有所下降。这种双重下降反映了烟草暴露减少、检出具有临床意义的早期癌症、该层内过度诊断极少以及治疗进步降低病死率的综合作用。将LDCT扩展至不吸烟者（在东亚已普遍存在）必然会揭示更多惰性腺癌储备，从而增加记录的发病率。如果非烟草暴露保持稳定，这种增量代表纯粹的过度诊断；但如果环境PM2.5、氡或其他非烟草风险因素继续上升，超额部分既包括过度诊断的惰性病变，也包括真正由暴露导致的癌症。分期迁移与现代治疗在任何情况下均可延长生存，可能延缓但无法阻止因风险上升而带来的后续死亡率上升；若人群风险持续攀升，死亡率可能在滞后一段时间后趋于平稳甚至上升。
上海浦东新区的肺癌趋势说明了这些动态变化。2002–2010年基本无LDCT筛查期间，男性吸烟率从66.0%降至52.9%，肺癌发病率与死亡率同步下降，证实控烟是主要驱动因素。女性（吸烟率<3%）早期发病率在2011年前保持稳定，随后随机会性LDCT普及而激增，晚期发病率开始下降，这是典型的筛查诱导的分期迁移。女性腺癌模式更为明显：2011年前的稳步上升反映非烟草风险暴露增加，而之后的加速则是在此基线之上叠加了惰性肿瘤的检出。值得注意的是，2011年前显著的死亡率下降趋势此后失去统计学意义，凸显了发病率上升、分期迁移与治疗进步相互竞争的影响。总体而言，发病率上升很可能源于过度诊断与真实暴露相关癌症的共同作用，而死亡率的稳定或下降则反映了分期迁移与治疗收益，但若暴露持续增加，这一趋势可能逆转。仅凭发病率与死亡率的背离来估算人群层面的过度诊断，可能高估其水平，因为忽略了风险谱变化与治疗进步的双重作用。
支持高危策略的新兴证据
关于不吸烟者LDCT筛查的随机证据仍然有限，日本与中国的正在进行试验尚未成熟。同时，积累的观察性数据显示分期分布改善与生存获益，为具有明确定义风险特征的不吸烟者提供了潜在的死亡率获益初步证据。中国台湾地区前瞻性TALENT研究纳入12,011名55–75岁不吸烟或轻度吸烟者，且至少有一种额外危险因素（最常见为肺癌家族史）。基线LDCT后1年随访发现，2.6%的参与者检出肺癌（2.1%为浸润性癌），其中77.4%为I期。在此基础上，台湾地区于2022年启动每两年一次的筛查计划，针对有直系亲属肺癌病史的不吸烟者提供LDCT。中期分析显示检出率为1.2%，85%的癌症为0–I期，II–IV期疾病较计划前减少77%，预计肺癌死亡率将下降55%。尽管成熟的死亡率随访数据尚不可用，这些发现更有力地支持了针对高危不吸烟者的靶向筛查可减少晚期疾病，并可能最终转化为有意义的死亡率获益。
这些观察结果促使决策分析评估表明，高危策略可能更具效率。香港基于TALENT风险谱的建模研究发现，对高危不吸烟者每年进行LDCT筛查具有成本效益（增量成本效益比[ICER]为每质量调整生命年[QALY] 9610美元），低于当地支付意愿阈值。中国大陆针对有直系亲属肺癌病史的不吸烟者的马尔可夫模型也支持靶向筛查：从55岁起每两年一次LDCT，在三倍GDP阈值下可获得有利的ICER。全国NCC-LCm2021模型显示，基于风险的筛选优于简单资格标准，进一步支持了对不吸烟者采取风险靶向而非不加区分的LDCT筛查的务实选择。因此，尽管过度诊断仍是合理关切，新兴数据提示在明确定义的高危亚组中可能获得净获益。仍需更长周期的队列研究与严格的随机试验来确立高级别证据。
精准、动态且公平的风险分层
在各研究中，不吸烟者中最一致复制的危险因素包括二手烟、氡、环境与家庭空气污染、职业致癌物、慢性肺部疾病和家族史。随着室内暴露减少，环境PM2.5在整个东亚持续存在，对女性影响尤甚，并可能与遗传易感性相互作用促进致癌。值得注意的是，东亚不吸烟女性的肺腺癌中可靶向治疗的驱动突变（EGFR、ALK、ROS1）频率较高，提示存在独特的生物学易感性。家族史与多基因评分或可增强风险分层。新的人群数据还将“年轻、女性、不吸烟者”识别为具有磨玻璃影特征的腺癌高危人群，挑战了传统筛查范式。女性在同等烟草暴露下的肺癌易感性高于男性，不吸烟者风险高出两倍以上；生殖或激素因素，尤其是早绝经，正日益被视为独立的风险贡献因素。未来的筛查资格应转向整合人口学、临床、环境与遗传数据的精准、人群特异性风险分层。
然而，识别预测因子仅是第一步。风险分层必须考虑不断变化的风险特征与区域异质性。在中国，家庭固体燃料使用和被动吸烟等传统暴露在大城市可能因清洁能源与控烟而下降，但在非城市地区仍存在，并与厨房通风不良及职业危害并存。暴露最严重的女性可能最难通过雇主组织或机会性筛查触及。因此，风险分层应定期重新校准，以反映暴露模式的变化，并根据当地流行病学特点进行调整，同时兼顾资源配置与健康公平。人工智能等新兴工具或有助于整合多重风险因素，支持针对不吸烟者制定更具个体化与可实施性的筛查策略。
筛查检出病变的管理
过度诊断会带来过度治疗、肺功能损害、心理困扰与资源消耗的风险。由于许多筛查检出的结节（尤其是纯磨玻璃影）可能终生不进展，这些风险被放大。腺癌是最易发生过度诊断的亚型，其结局谱最广：纯GGO对应原位或微浸润疾病，5年生存率接近100%；而即使是病理I期的浸润性肿瘤，生存率也接近80%。这些数据表明，并非所有I期腺癌都是无效的早期诊断。
现代管理可减轻部分危害。惰性病变，尤其是纯GGO，通常通过结构化监测进行管理；如需切除，越来越多地采用微创、保留肺实质的技术（电视辅助胸腔镜手术[VATS]/机器人楔形切除或肺段切除术）以保护肺功能并缩短住院时间。对多灶性GGO推迟切除已被证明是安全的，观察到的生存优势反映了真正的治愈而非领先时间偏倚，尽管完整的长期随访数据仍在成熟中。与其将所有GGO视为迫在眉睫的威胁，不如将这些发现视为更早检出的可管理后果。
对于大多数亚实性结节，优先选择监测并在影像学特征提示侵袭时升级处理。Lung-RADS等筛查方案建议对持续性非实性或小部分的实性结节进行间隔CT复查，如果实性成分增大则加强管理，对可疑病变进行更具侵入性的评估，理想情况下应通过共同决策实现个体化。这一连续管理策略将重点从过度治疗转向警惕性监测，使大多数低风险病变可在门诊环境中安全管理。然而，监测本身也有代价：重复影像检查、辐射累积、患者焦虑与残留不确定性仍会造成下游负担。因此，对不吸烟者而言，依据动态风险再评估与影像学稳定性制定的个性化间隔，可能比固定的年度CT更为适宜。这些权衡凸显了需要更精确地界定何时适合继续监测，何时切除可提供持久的治愈获益。
越来越多的证据支持早期肺腺癌存在一个“手术治愈窗”。在此窗口内进行切除可实现持久治愈，10年无复发生存率接近100%。因此，管理成为肿瘤生物学与个体预期寿命之间的务实平衡：当剩余寿命显著超过预计进展时间时，切除可能提供终身治愈；当预期寿命有限时，积极监测可避免不必要的手术。当前的优先任务是完善影像与生物学标志物，以更精准地界定这一窗口。高分辨率CT预测病理侵袭的准确率达83%，实性成分≥6 mm是一个稳健的影像学阈值。互补的分子特征，如双基因（COL11A1和THBS2）表达分类器，可在回顾性分析中区分I期腺癌的惰性与进展亚型，但尚需前瞻性验证。从概念上讲，分子学上惰性的肿瘤可被重新归类为癌前病变，类似于结直肠腺瘤性息肉，从而减轻心理与社会负担。此类重新分类在国际共识将分子与组织学标准纳入正式命名之前仍处于研究阶段。
东亚的可行优先事项
对于东亚不吸烟者，政策议题已从是否筛查转向如何规范已在实践的筛查。研究人员提出四项优先行动：第一，以风险分层、人群特异性的资格标准取代不加选择的LDCT；第二，通过保守监测与术语重新分类来管理惰性病变，尤其是持续存在的纯GGO，以减少不必要的负担；第三，优化手术治愈窗，将切除保留给高获益病变，同时对稳定的低风险病例采用个性化间隔随访；第四，加速随机试验，以确立死亡率获益并指导制定区域特异性指南。在此之前，可行的路径是基于高风险、危害意识与持续评估的筛查，而非不加选择地扩大筛查范围。
