支气管扩张症（Bronchiectasis, BE)与糖尿病常共存，且均伴有免疫功能紊乱及感染易感性增加。尽管糖尿病与囊性纤维化相关支气管扩张症的不良预后相关，但其在非囊性纤维化支气管扩张症中的影响数据匮乏。该研究旨在阐明糖尿病对支气管扩张症患者临床结局以及微生物和炎症特征的影响。该分析整合了欧洲支气管扩张症登记数据库（European Bronchiectasis Registry, EMBARC）、印度呼吸系统研究网络（EMBARC-India）、中国支气管扩张症登记数据库（BE-China）及澳大利亚支气管扩张症登记数据库（Australian Bronchiectasis Registry, ABR）的数据；共纳入来自33个国家经CT确诊的30 263例支气管扩张症患者：EMBARC 16 963例（2015年1月12日至2022年4月12日）、EMBARC-India及其他亚洲国家2 361例（2015年6月1日至2017年9月1日）、BE-China 10 324例（2020年1月10日至2024年3月31日）、ABR 615例（2016年3月7日至2018年9月11日）。研究人员比较了合并与不合并糖尿病患者的临床数据，EMBARC和EMBARC-India提供了长期随访数据。在EMBARC的亚组患者中，通过痰液16S rRNA测序（n=433）和血清Olink蛋白组学检测（n=479）对微生物组和炎症特征进行了表征。
支气管扩张症是一种以气道扩张、频繁急性加重和慢性气道炎症为特征的慢性呼吸系统疾病。国际登记数据库已识别出支气管扩张症患者中多种合并症的高发生率，包括心血管疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）和糖尿病。多病共存是全球性重大公共卫生问题，患病率约为37%。在支气管扩张症中，合并症增加与更差的结局相关，包括5年死亡率增加、住院和急性加重次数增多。然而，这些合并症如何与疾病特征相互作用并影响支气管扩张症患者的疾病严重程度和结局，迄今尚未在全球队列中得到充分阐明。
糖尿病预计影响全球高达11%的人口，其患病率预计到2050年将增至13%。糖尿病患病率在全球范围内并不一致，中等收入国家（21.1%）高于高收入（12.2%）和低收入国家（11.9%）；因此，在全球队列中调查糖尿病对疾病特征的影响至关重要。在囊性纤维化——最具特征性的支气管扩张症亚型中，因外分泌腺（85%成人）和内分泌胰腺功能障碍（40%-50%成人）导致的糖尿病是常见合并症。囊性纤维化相关糖尿病的存在与肺功能更差、肺功能下降更快、急性加重增加及死亡率升高相关。值得注意的是，囊性纤维化相关糖尿病的病理生理学主要与胰岛素缺乏相关，这与以胰岛素抵抗为核心的2型糖尿病不同，尽管胰岛素抵抗也可发生于囊性纤维化相关糖尿病中。囊性纤维化中糖尿病与不良支气管扩张症结局之间的明确关系，结合糖尿病在最容易罹患非囊性纤维化支气管扩张症的老年人群中的高发病率，突显了探究糖尿病在支气管扩张症中临床意义的必要性。
此次研究开展前，研究人员检索PubMed数据库自建库至2025年10月16日，发现235篇关于支气管扩张症与糖尿病的文献。虽然支气管扩张症中合并糖尿病的患病率以及糖尿病作为支气管扩张症危险因素已有描述，但未见探索糖尿病对支气管扩张症患者合并症、疾病严重程度、长期结局、炎症特征或感染影响的大型跨国研究。Cao等的研究纳入中国1 310例住院患者，收集入院前一年的回顾性数据，发现合并糖尿病的支气管扩张症患者疾病更严重、症状更重、急性加重率更高。研究人员还识别出22项关于糖尿病与囊性纤维化的研究，显示糖尿病与更差的囊性纤维化结局、更频繁的急性加重、早期死亡以及痰液微生物学改变相关。虽然欧洲、中国、印度、澳大利亚和美国均已建立支气管扩张症大型登记数据库，但迄今尚无大规模洲际整合分析来描述合并症对支气管扩张症患者疾病特征和结局的影响。
该研究的价值在于，这是迄今最大规模的支气管扩张症前瞻性分析，纳入来自欧洲、亚洲和澳大拉西亚四个登记数据库的30 263例患者数据，涵盖33个国家。研究人员发现合并与不合并糖尿病的支气管扩张症患者之间存在显著差异，包括病因学、微生物组和炎症特征方面的差异，以及糖尿病患者心血管和呼吸系统合并症更多、疾病更严重、长期结局更差。这些特征在代表不同地理区域的四个登记数据库中普遍观察到。
现有证据的启示在于，这些数据突出表明合并糖尿病的支气管扩张症患者是高风险群体。研究结果应被用于指导指南制定和患者监测，采用全面的多学科方法进行患者管理。严格的糖尿病控制是囊性纤维化管理的一部分，部分原因是认识到糖尿病是囊性纤维化的常见合并症以及囊性纤维化相关糖尿病的不良结局。该研究结果表明，糖尿病与支气管扩张症之间存在类似关系，这可能对患者筛查、管理和风险分层具有启示意义。
该研究用到的主要关键技术方法如下：研究设计为回顾性联合分析四个前瞻性观察性登记数据库（EMBARC、EMBARC-India、BE-China和ABR）的数据，患者基线时自行报告糖尿病诊断并经医疗记录确认；结局指标包括急性加重（定义为急性呼吸系统症状恶化并经抗生素治疗）、住院和全因死亡率，长期随访数据来自EMBARC和EMBARC-India；炎症标志物检测采用Olink Target 96 Cardiovascular III蛋白组学panel对EMBARC-BRIDGE亚组患者血清进行检测；微生物组分析采用LoopSeq合成全长16S rRNA基因测序对EMBARC-BRIDGE亚组患者痰液进行表征，DADA2处理数据，Silva 138.1数据库进行物种注释；统计学方法包括Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis检验、χ²检验、负二项模型、Cox比例风险回归模型，PERMANOVA分析β多样性，ANCOM-BC进行差异丰度分析。
**患者特征与合并症**
该研究共纳入30 263例经CT确诊的支气管扩张症患者，其中2 487例（8.2%）合并糖尿病，各登记数据库患病率分别为EMBARC-India 13.6%、EMBARC 10.2%、ABR 6.8%、BE-China 3.9%。糖尿病患者更可能为老年、男性、有吸烟史且BMI更高。病因学方面，糖尿病患者更易合并COPD（13.1% vs 6.0%）、哮喘（5.9% vs 4.5%）、类风湿关节炎（2.7% vs 1.7%）和结核（10.9% vs 9.1%）相关支气管扩张症，而感染后（21.6% vs 28.4%）和原发性纤毛运动障碍（0.8% vs 2.1%）相关支气管扩张症较少见。合并症方面，糖尿病患者心血管疾病患病率最高（53.5% vs 21.8%，p<0.0001），哮喘（27.5% vs 21.0%）、COPD（34.3% vs 19.0%）、慢性肾衰竭（7.6% vs 2.0%）、骨质疏松（11.0% vs 8.2%）和肿瘤性疾病（10.6% vs 7.0%）的患病率也显著更高。
**疾病严重程度**
合并糖尿病的支气管扩张症患者疾病严重程度更重。BSI评分更高（中位8分[IQR 5–12] vs 7分[4–10]，p<0.0001），既往一年住院率更高（p<0.0001），MRC呼吸困难评分更高（p<0.0001），过去一年≥3次急性加重的比例更高（27.6% vs 23.4%，p<0.0001），肺功能更差（FEV1%预计值中位数67.1%[48.1–87.0] vs 73.7%[52.7–93.0]，p<0.0001）。这些差异在肥胖亚组中依然存在，表明结果并非由BMI增加所致。
**长期结局**
在11 153例有随访数据的EMBARC和EMBARC-India患者中，糖尿病患者急性加重更频繁（IRR 1.18[95%CI 1.09–1.28]，p<0.0001），住院率更高（IRR 1.57[1.40–1.76]，p<0.0001），5年全因死亡率显著增加（HR 1.80[1.53–2.12]，p<0.0001）。这些趋势在两个数据库中一致，且在校正BMI、肺功能、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）感染和心血管合并症后仍然存在。二甲双胍治疗与未治疗患者的急性加重、住院或死亡率无显著差异。2型糖尿病与1型糖尿病（EMBARC、EMBARC-India和ABR中占92.5%和7.5%）患者的结局无显著差异。
**炎症标志物**
在EMBARC-BRIDGE的479例血清样本亚组分析中，48例（10.0%）合并糖尿病。Gal-4和GDF-15两种炎症标志物在糖尿病患者中显著升高，且校正协变量后仍然显著（Gal-4，p<0.0001；GDF-15，p=0.0019）。而与支气管扩张症疾病严重程度相关的常见中性粒细胞标志物AZU1和髓过氧化物酶（MPO）在两组间无显著差异。
**微生物学结果**
常规临床微生物学数据显示，在12 595例有痰液样本的患者中，糖尿病患者肠杆菌科（12.6% vs 9.0%，p<0.0001）、卡他莫拉菌（3.4% vs 2.1%，p=0.003）和流感嗜血杆菌（12.9% vs 11.0%，p=0.046）的分离率显著高于非糖尿病患者。曲霉菌属（Aspergillus spp）和念珠菌属（Candida spp）感染无显著差异。
**微生物组分析**
在EMBARC-BRIDGE的433例稳定期患者痰液微生物组分析中，47例（10.9%）合并糖尿病。β多样性分析显示糖尿病患者与对照组微生物组整体组成存在显著差异（p=0.001），而α多样性（Shannon指数）无显著差异（p=0.078）。差异丰度分析显示，糖尿病患者厚壁菌门（Firmicutes）和微球菌科（Micrococcaceae）细菌显著增加，而共生菌属梭杆菌属（Fusobacterium）和Granulicatella显著减少。
在讨论部分，研究人员指出这是迄今最大规模的支气管扩张症前瞻性队列研究，首次联合四个大型地理多样性登记数据库数据。研究确凿表明合并糖尿病的支气管扩张症患者是高风险群体，其疾病更严重、合并症更多、长期结局更差，且独立于地理区域。2025年欧洲呼吸学会指南强调基于风险的个体化长期治疗方法，该研究支持将糖尿病纳入不良预后特征列表。研究中观察到的合并症差异与糖尿病相关研究一致，30%的2型糖尿病患者有三种及以上合并症，心血管疾病最为常见。
研究人员探讨了糖尿病与支气管扩张症病因学关联的可能机制：COPD、哮喘和类风湿关节炎均与糖皮质激素使用相关，而糖皮质激素是糖尿病的已知危险因素，部分患者可能因呼吸系统疾病治疗而继发糖尿病，这有待进一步研究。原发性纤毛运动障碍患者较年轻而2型糖尿病随年龄增长而增加，可解释该病因在糖尿病患者中较少见。
研究还注意到一些地区差异：EMBARC-India中糖尿病患病率最高，与印度全球最高的糖尿病患病率一致；BE-China患病率较低，可能与患者年龄较轻、医疗资源可及性有限、诊断不足或报告不足有关。EMBARC-India中糖尿病患者肺功能下降不明显，可能受队列规模或印度与其他登记数据库在病因学和治疗实践方面差异的影响，有待进一步研究。
研究人员强调，与糖尿病相关的炎症和微生物标志物改变与支气管扩张症典型严重度内型不同。严重支气管扩张症通常与中性粒细胞性气道炎症和铜绿假单胞菌感染相关，而糖尿病患者显示出不同的模式：Gal-4和GDF-15这两种心血管疾病标志物显著升高，粪便菌群中厚壁菌门和微球菌科增加、共生菌减少。二甲双胍在该队列中未显示显著获益，与其在哮喘和COPD中的不一致效果相符，需要随机对照试验验证AMPK激活是否可改善支气管扩张症结局。研究未涉及GLP-1受体激动剂和DPP1抑制剂对糖尿病控制的影响，也未测量HbA1c浓度，这些是将来研究的重要方向。
研究局限性包括：观察性设计导致部分数据缺失，尤其痰液培养结果受各地医师实践影响；治疗、糖尿病类型和结局数据未在所有地区记录；病因学基于研究者判断可能存在偏倚；各登记数据库执行方式不同导致随访数据完整性和质量存在差异；患者地理分布不均衡，但结果一致性支持了结论的稳健性。此外，短期抗生素使用、GLP-1受体激动剂和合并症持续时间等因素未记录，死亡原因未记录，因此死亡率增加可能归因于非呼吸因素。
研究结论：在这项四个大型国际登记数据库的分析中，糖尿病始终是支气管扩张症患者的高风险合并症。这些发现支持将糖尿病纳入2025年欧洲呼吸学会支气管扩张症指南所倡导的个体化风险评估中的风险因素。需要进一步工作来优化这一高风险群体的治疗。
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