repotrectinib与osimertinib联合用药在EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中的Ib期研究

安德烈斯·阿吉拉尔｜曼努埃尔·科博｜安东尼奥·卡莱斯｜艾托尔·阿斯卡拉特｜玛丽亚·冈萨雷斯-曹｜米格尔·A·莫利纳-维拉｜拉斐尔·罗塞尔

医学肿瘤学。罗塞尔博士肿瘤研究所，巴塞罗那德克斯厄斯大学医院

摘要

背景

克服EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）对奥西替尼的耐药性是临床上尚未满足的需求。在临床前模型中，奥西替尼与雷波替尼联合使用可抑制Src和FAK的磷酸化以及下游STAT3、paxillin和YAP1的激活，从而增强奥西替尼的疗效。

患者与方法

TOTEM（NCT04772235）是一项Ib期研究，旨在评估雷波替尼与奥西替尼联合用于对先前治疗产生耐药性的EGFR突变NSCLC患者的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。剂量递增遵循3+3模型：奥西替尼每天80毫克，加上三种剂量的雷波替尼：每天80毫克、每天160毫克和每天两次160毫克。剂量扩展阶段在患者对奥西替尼或奥西替尼加化疗产生耐药性后进行疗效评估。

结果

2022年2月至2025年1月期间，共有31名患者入组。其中17名患者之前接受了两种或更多种治疗方案。推荐的II期剂量为奥西替尼每天80毫克加上雷波替尼每天两次160毫克。3-4级治疗相关不良事件发生在14名患者中（45.2%），主要表现为头晕（16.1%）和贫血（12.9%）。

总有缓解率（ORR）为22.2%（95%置信区间：8.6-42.3%），6名患者获得持续6.9个月的确认性部分缓解（95%置信区间：2.7-13.1个月）。中位无进展生存期（PFS）为4.0个月（95%置信区间：2.8-9.7个月）。在伴有颅内病变的患者中，内在总缓解率（icORR）为33.3%（95%置信区间：7.5-70.1%），中位颅内无进展生存期（icPFS）为4.4个月（95%置信区间：2.7个月-无进展）。

结论

奥西替尼与雷波替尼联合使用显示出良好的安全性和有希望的icORR。考虑到这些患者接受过大量治疗，其疗效与新的联合治疗方案相当。在生物标志物选择的NSCLC患者中，其疗效仍需进一步研究。

引言

奥西替尼是用于治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的首选表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）[1]、[2]、[3]。然而，长期使用奥西替尼最终会导致药物耐药性。了解奥西替尼耐药性的分子机制并识别新的耐药相关靶点至关重要。目前，奥西替尼耐药性的常见机制包括：（1）遗传和基因组改变（靶向EGFR突变或扩增）；（2）信号通路旁路和受体酪氨酸激酶的重新激活，以及Yes相关蛋白1（YAP1）和信号转导及激活转录因子3（STAT3）的激活；（3）适应性细胞状态重编程，包括转录压力重构、细胞周期改变、蛋白质稳态异常和谱系可塑性；（4）TP53、RNA结合基序蛋白10（RBM10）等基因的共存突变，这些突变通过下一代测序（NGS）在肿瘤重新活检或液体活检中越来越常见[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]。

然而，IL-6/gp130-JAK-STAT3的双重激活[12]、[13]、[14]以及通过Src和Src家族激酶（SFK）Yes的酪氨酸磷酸化激活YAP1的作用被大大低估了[15]、[16]、[17]、[18]。我们之前的研究发现，EGFR突变肺癌细胞通过激活STAT3和Src-YAP1信号通路来存活于吉非替尼或奥西替尼的治疗中[15]。此外，我们的临床前实验表明，在吉非替尼或奥西替尼治疗后，多种受体酪氨酸激酶（RTKs）和非RTKs在基线时或治疗后处于失调状态。雷波替尼是一种主要针对ROS1的下一代TKI，与奥西替尼联合使用可抑制RTKs（如AXL和CDCP1）的表达和激活，以及下游信号传导中介[19]。美国食品药品监督管理局（FDA）批准雷波替尼用于治疗ROS1基因阳性的NSCLC患者[20]。体外激酶活性分析显示，在半最大生长抑制浓度（IC₅₀）下，雷波替尼不仅抑制ROS1、TRKs和ALK，还在纳米摩尔浓度下抑制非RTKs，包括JAK1、JAK2、Src和其他SFK成员[19]。我们之前的工作还表明，BCR-ABL和Src激酶抑制剂达沙替尼可诱导STAT3和FAK的磷酸化，而与雷波替尼联合使用时，奥西替尼诱导的Src和FAK磷酸化被抑制[19]。选择雷波替尼是基于其广泛的体外抑制活性，其抑制范围不仅限于ROS1、ALK和TRKs，还包括关键的非受体酪氨酸激酶，如Src和其他SFK成员，以及JAK1和JAK2[19]、[21]。

基于上述发现，我们开展了这项Ib期研究，将雷波替尼与奥西替尼联合用于对EGFR TKIs（特别是奥西替尼）产生耐药性的EGFR突变NSCLC患者，无论他们之前是否接受过化疗。

章节摘录

研究设计与患者

TOTEM研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04772235）是一项多中心、单臂、I期、剂量递增研究，分为两部分：Ia阶段用于评估剂量，包括未经治疗或经过治疗的转移期患者；Ib阶段包括两个扩展队列，分别针对对奥西替尼产生耐药性的患者（队列1）和对奥西替尼加化疗产生耐药性的患者（队列2）。该研究由罗塞尔博士肿瘤研究所赞助，在西班牙四个地点进行。

符合条件的患者

患者

2022年2月至2025年1月期间，共有31名患者入组，其中16名在剂量递增阶段入组，15名在剂量扩展阶段入组（补充图1）。只有一名患者出现了由肾毒性引起的剂量限制性反应（DLT），导致患者退出研究并中断治疗。有一名患者在第三剂剂量水平时退出了同意书，但未出现任何毒性症状，随后被替换为另一名患者。剂量扩展阶段使用的RP2D为

讨论

奥西替尼作为第三代EGFR TKI，通常是具有常见EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗药物[1]、[2]、[3]。然而，长期使用奥西替尼不可避免会导致药物耐药性。了解奥西替尼耐药性的分子机制并识别新的耐药相关靶点至关重要。目前，奥西替尼耐药性的常见机制包括：（1）遗传和基因组改变（靶向EGFR突变或扩增）；（2）信号通路旁路和受体酪氨酸激酶的重新激活，以及Yes相关蛋白1（YAP1）和信号转导及激活转录因子3（STAT3）的激活；（3）适应性细胞状态重编程，包括转录压力重构、细胞周期改变、蛋白质稳态异常和谱系可塑性；（4）TP53、RNA结合基序蛋白10（RBM10）等基因的共存突变，以及涉及RET、ALK和其他基因中的驱动酪氨酸激酶结构的基因融合，这些变异通过下一代测序（NGS）在肿瘤重活检或液体活检中越来越多地被检测到[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]。

然而，IL-6/gp130-JAK-STAT3的双重激活[12]、[13]、[14]以及通过Src和Src家族激酶（SFK）Yes的酪氨酸磷酸化激活YAP1的作用被严重低估[15]、[16]、[17]、[18]。我们之前发现，EGFR突变肺癌细胞通过激活STAT3和Src-YAP1信号通路在吉非替尼或奥西替尼治疗中存活[15]。此外，我们的临床前实验表明，在吉非替尼或奥西替尼治疗后，几种受体酪氨酸激酶（RTKs）和非RTKs处于失调状态。雷波替尼是一种主要针对ROS1的下一代TKI，与奥西替尼联合使用可抑制RTKs（如AXL和CDCP1）的表达和激活，以及下游信号传导中介[19]。美国食品药品监督管理局（FDA）批准雷波替尼用于治疗ROS1基因阳性的NSCLC患者[20]。体外激酶活性分析显示，雷波替尼在半最大生长抑制浓度（IC₅₀）下不仅抑制ROS1、TRKs和ALK，还在纳米摩尔浓度下抑制非RTKs，包括JAK1、JAK2、Src和其他SFK成员[19]。我们的先前工作还表明，BCR-ABL和Src激酶抑制剂达沙替尼可诱导STAT3和FAK的磷酸化，而与雷波替尼联合使用时，奥西替尼诱导的Src和FAK磷酸化被抑制[19]。选择雷波替尼是基于其广泛的体外抑制活性，其抑制范围不仅限于ROS1、ALK和TRKs，还包括Src和其他SFK成员，以及JAK1和JAK2[19]、[21]。

基于上述发现，我们开展了这项Ib期研究，将雷波替尼与奥西替尼联合用于对EGFR TKIs（特别是奥西替尼）产生耐药性的EGFR突变NSCLC患者，无论他们之前是否接受过化疗。

章节摘录

研究设计与患者

TOTEM研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04772235）是一项多中心、单臂、I期、剂量递增研究，分为两部分：Ia阶段用于确定剂量，包括未经治疗或经过治疗的转移期患者；Ib阶段包括两个扩展队列，分别针对对奥西替尼产生耐药性的患者（队列1）和对奥西替尼加化疗产生耐药性的患者（队列2）。该研究由罗塞尔博士肿瘤研究所资助，在西班牙四个地点进行。

符合条件的患者

患者

2022年2月至2025年1月期间，共有31名患者入组，其中16名在剂量递增阶段入组，15名在剂量扩展阶段入组（补充图1）。只有一名患者出现肾毒性DLT，导致患者退出研究并停止治疗。在第三剂剂量水平期间，有一名患者退出了同意书，但未出现任何毒性症状，随后由另一名患者替代。剂量扩展阶段使用的RP2D为

讨论

奥西替尼作为第三代EGFR TKI，通常是具有常见EGFR突变的NSCLC患者的首选一线治疗药物。尽管如此，由于多种潜在的耐药机制，接受奥西替尼治疗的患者最终仍会进展，其中一些机制已有详细记录[6]、[7]、[8]、[9]。二线治疗选择多样，包括阿米万塔马布联合铂类化疗[22]、[23]、奥西替尼联合铂类化疗[24]、[25]等

CRediT作者贡献声明

安德烈斯·阿吉拉尔：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，可视化，验证，监督，资源管理，项目管理，方法学，研究，数据分析，概念化。曼努埃尔·科博：撰写 – 审稿与编辑，可视化，验证，资源管理，项目管理，研究。安东尼奥·卡莱斯：撰写 – 审稿与编辑，可视化，验证，资源管理，项目管理，研究。艾托尔·阿斯卡拉特：撰写 – 审稿与编辑，

资助

本研究由罗塞尔博士肿瘤研究所（IOR）资助。本研究得到了Bristol Myers Squibb的支持，该公司在研究设计、执行或决定发表方面没有参与。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：AC声明以下利益冲突：顾问费：阿斯利康（AstraZeneca）、安进（Amgen）、勃林格-英格海姆（Boehringer-Ingelheim）、拜耳（Bayer）、辉瑞（Pfizer）、罗氏（Roche）、诺华（Novartis）、武田（Takeda）、赛诺菲/再生元（Sanofi/Regeneron）、PharmaMar、默克KGaA、默克雪兰德（Merck Sharp & Dohme）和Bristol Myers Squibb；咨询或顾问职务：阿斯利康（AstraZeneca）、勃林格-英格海姆（Boehringer-Ing