骨肉瘤（OS）是一种高度侵袭性的原发性骨恶性肿瘤，具有高发的肺转移率和死亡率，主要影响儿童和青少年。纳米技术和纳米材料在改善骨肉瘤的诊断和治疗方面展现出巨大前景。它们为靶向药物递送、光热疗法、免疫疗法以及肿瘤微环境（TME）的调节提供了创新解决方案。此外，这些材料可被设计为特异性靶向肿瘤细胞，高精度地递送治疗药物，从而提高整体治疗效果。功能性骨植入物对于提供机械支撑、防止手术切除后复发以及促进骨再生至关重要。本综述全面概述了骨肉瘤治疗的现状，强调了临床和材料科学的进步对于改善治疗结果的关键作用。本综述系统地涵盖了当前的临床治疗策略，以及基于功能纳米材料和骨植入物的骨肉瘤治疗最新进展。通过整合临床骨肿瘤学和生物医学工程的最新进展，本综述提出了一种创新的、需求驱动叙述框架，将未满足的临床需求系统地映射到功能材料的精确设计原则上，从而为骨肉瘤治疗中的关键挑战和新兴机遇提供了全面且多学科的观点。基于这一逻辑，所提出的概念框架进一步将这些临床定义的需求转化为可操作的材料策略，为下一代骨肉瘤治疗平台提供了合理的设计蓝图和前瞻性路线图。
**1. Introduction**
骨肉瘤（OS）是最常见的原发性恶性骨肿瘤，年发病率约为百万分之 3-4.5，主要影响儿童和青少年。这种高度侵袭性的恶性肿瘤以生长迅速、早期肺转移和高死亡率为特征。尽管手术技术、化疗和放疗取得了显著进展，但骨肉瘤患者的预后仍然较差，转移性病例的 5 年生存率低于 30%。传统的保肢手术联合多药化疗方案（如 MAP：甲氨蝶呤、多柔比星、顺铂）虽然改善了治疗效果，但受限于高复发率和耐药性。骨肉瘤复杂的微环境特征（如缺氧、酸中毒和免疫逃逸）进一步阻碍了治疗效果。因此，迫切需要能够克服这些挑战并改善预后的创新治疗策略。近年来，纳米技术领域显示出巨大前景，纳米材料凭借其小尺寸、高比表面积和可修饰功能等独特性质，为靶向给药、光热治疗、免疫治疗和调节肿瘤微环境（TME）提供了解决方案。此外，手术切除虽是骨肉瘤治疗的基石，但常导致严重的骨缺损，需要植入物提供机械支撑并促进骨再生。功能性骨植入物（包括金属植入物、生物陶瓷和聚合物支架）在预防肿瘤复发和促进骨愈合方面发挥着关键作用。本综述旨在提供关于骨肉瘤治疗现状的详细概述，强调临床和材料科学进步在改善结果中的关键作用，并提出一种整合纳米材料靶向治疗、免疫调节和功能性骨植入物策略的综合概念模型。
**2. Microenvironment, Biology and Clinical Therapy of OS**
骨肉瘤是儿童和青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤，好发于轴向骨骼，特别是胫骨近端、股骨远端和肱骨近端。肺转移是导致死亡的主要原因。骨肉瘤组织中的微环境变化对肿瘤细胞的增殖、迁移和耐药性起关键调节作用。骨微环境作为“肥沃土壤”，包含造血干细胞（HSCs）和骨髓间充质干细胞（BMSCs）。BMSCs 与肿瘤进展和耐药性密切相关，基因组不稳定性（如 TP53 或 RB1 缺陷）可触发其恶性转化。缺氧和酸性等理化应激源通过诱导异常基因表达进一步驱动转移。骨免疫微环境由巨噬细胞、淋巴细胞和树突状细胞组成，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表现出可塑性，M2 表型促进转移。骨肉瘤细胞通过代谢重编程（如上调糖酵解）创造酸性环境，损害免疫功能。在转移方面，骨肉瘤细胞易发生扩散，主要通过分泌 TGF-β诱导 IL-6 释放并激活 STAT3 通路来建立肺转移前壁龛。WNT/β-catenin、PI3K/AKT、RANK/RANKL/OPG 等信号通路在转移中起重要作用。临床治疗上，广泛切除联合新辅助和辅助化疗是标准方案，但面临心脏毒性、肾毒性及耐药性等局限。放疗主要用于不可切除或高危复发病例，但骨肉瘤对放疗具有抗性。靶向治疗和免疫疗法（如检查点抑制剂、CAR-T）虽有潜力，但在临床反应上仍显不足，主要受限于肿瘤异质性和免疫抑制微环境。
**3. Advances in nanoparticles against OS**
纳米颗粒（NPs）为解决骨肉瘤复杂的免疫微环境限制提供了创新平台。
**3.1. Types and functions of advanced nanoparticles**
常用的纳米颗粒分为有机纳米颗粒、无机纳米颗粒、细胞仿生纳米颗粒及其复合物。有机纳米颗粒如壳聚糖（CS）、β-环糊精（β-CD）和透明质酸（HA）具有 pH 响应性或酶响应性释放药物的能力；合成聚合物如聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）可控制降解。无机纳米颗粒包括介孔二氧化硅（MSNs）、碳基纳米材料（如氧化石墨烯 GO）和金属纳米颗粒（如金、银、铁基），它们分别具有高载药量、光热转换或磁热疗等功能。细胞仿生纳米颗粒利用细胞膜（如癌细胞膜、红细胞膜、巨噬细胞膜）包裹，具有优异的生物相容性和免疫逃逸能力，能实现同源靶向或长循环。
**3.2. Nanomaterials-based targeting strategies**
靶向策略分为被动靶向和主动靶向。主动靶向通过修饰配体实现，主要包括骨组织靶向和骨肉瘤细胞靶向。骨组织靶向主要利用双膦酸盐（如阿仑膦酸钠 ALN）或非膦酸盐（如天冬氨酸 Asp 及其多肽）与羟基磷灰石（HAp）的高亲和力。双膦酸盐结合力强但可能存在脱靶沉积，而天冬氨酸类配体结合可逆且生物相容性好。骨肉瘤细胞靶向则针对过表达的受体或标志物，如叶酸受体（FR）、表皮生长因子受体（EGFR）、免疫检查点（CD47, PD-L1, B7-H3）以及血管生成相关因子（VEGF, RGD）。此外，利用外泌体（EVs）和细胞膜（CM）进行仿生靶向也是热点，不同来源的 EVs 在抑制局部转移或全身循环肿瘤细胞方面各具优势。
**3.3. Nanomaterials-based advanced therapeutic strategies**
药物递送方面，利用 pH、氧化还原（ROS/GSH）或酶响应的纳米载体可实现药物的时空可控释放，如碳酸钙（CaP）纳米颗粒。热介导治疗包括光热疗法（PTT）和磁热疗法（MHT），金纳米颗粒、金属硫化物及铁基纳米颗粒是常用介质，其中 MHT 因穿透深度大且可结合 MRI 引导而更具前景。活性氧（ROS）介导的治疗包括光动力（PDT）、化学动力（CDT）、声动力（SDT）和微波动力（MDT）疗法，旨在通过产生过量 ROS 突破肿瘤细胞的抗氧化防御。免疫治疗方面，纳米材料可通过调节免疫细胞表型（如促进 M1 型巨噬细胞极化）、重塑微环境（如缓解缺氧、降解细胞外基质）以及调节免疫检查点（如联合 PD-1/PD-L1 阻断与焦亡诱导）来增强抗肿瘤免疫应答。
**4. Functional bone-implanted materials combine therapy with regeneration**
骨植入材料在预防术后复发和促进骨再生中起核心作用。
**4.1. Metallic implants**
生物惰性金属（如钛及其合金）常通过表面涂层（如氧化镁/氧化铁纳米片、MOF 涂层）赋予其化学动力治疗（CDT）、磁热治疗（MHT）或免疫调节功能。可降解金属（如镁、锌、铁基合金）在降解过程中释放的金属离子（Mg
2+ , Zn
2+ , Fe
2+ ）不仅具有抗肿瘤活性，还能调节免疫微环境。通过 TME 响应或外部刺激（如近红外光、磁场）响应的涂层可精确控制降解速率和治疗因子的释放，实现抗肿瘤与成骨的协同。
**4.2. Bio-ceramics/cement/glass implants**
磷酸钙生物陶瓷/骨水泥（CPC/CPBC）可通过负载药物或纳米材料实现局部化疗和免疫调节，3D 打印技术使其具备多孔结构和按需释药能力。硅酸盐生物活性玻璃（BG）和含硼生物玻璃（BSG）通过释放生物活性离子促进成骨，掺杂功能性纳米材料后可具备光热、声动力等抗肿瘤功能，实现从肿瘤消融到组织再生的平滑过渡。
**4.3. Polymer-based implants**
聚合物植入物（如复合水凝胶、PMMA、PEEK）具有与骨匹配的模量。通过调控水凝胶刚度可诱导肿瘤细胞线粒体分裂和凋亡，同时促进成骨。PMMA 和 PEEK 可通过掺杂功能性纳米颗粒或构建功能涂层，赋予其磁热、光热或化学动力治疗能力，实现个性化定制和多功能集成。
**5. Conclusion and outlook**
未来功能性生物材料的发展应超越单一功能的简单叠加，转向基于疾病发生机制的综合设计范式。重点在于：针对转移灶和循环肿瘤细胞的精准纳米靶向设计；以免疫微环境重塑为核心的免疫调节策略，特别是巨噬细胞重编程和联合免疫检查点阻断；以及集机械支撑、抗肿瘤和促再生于一体的智能植入物开发。同时，必须解决生物安全性、大规模生产的可重复性以及临床转化中的标准化问题，以推动从实验室到临床的转化。
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