综述：线粒体作为纳米材料的作用靶点：从毒性的分子机制到治疗策略

Egor A. Turovsky

俄罗斯科学院细胞生物物理学研究所，俄罗斯科学院普希金生物研究联邦研究中心，俄罗斯普希金142290

摘要

线粒体作为代谢信号、氧化还原稳态和程序性细胞死亡的中心整合器，是一个关键的细胞内结构，决定了生物体对工程纳米材料（NMs）的反应。本文全面分析了纳米材料与线粒体相互作用的二元性质——从纳米毒理学的根本机制到针对线粒体的治疗系统的合理设计原则。文章详细描述了线粒体功能障碍的发展过程，这一过程始于纳米材料对电子传递链（ETC）复合体的直接物理化学影响，并通过溶酶体介导的离子释放（“特洛伊木马效应”）得到加剧。这种初步损伤会引发活性氧（ROS）的生成，导致线粒体DNA（mtDNA）的氧化破坏、细胞器动态的紊乱（融合/分裂）以及线粒体膜的通透性增加。线粒体膜电位（ΔΨm）的丧失是最终事件，会导致多种细胞死亡方式，包括内在性凋亡、铁死亡和铜死亡。本文的一个关键观点是展示了纳米材料的物理化学特性（大小、形状、表面化学和核心组成）在亚细胞水平上调节生物-纳米相互作用的方向和强度的作用。同时，本文还分析了利用这些机制进行治疗的范式转变。文中重点介绍了现代的线粒体靶向策略，特别是使用亲脂性阳离子（如三苯基膦离子TPP⁺）进行功能化，这种策略能够利用高ΔΨm实现治疗剂的选择性积累。特别强调了硒纳米颗粒（SeNPs）的情境依赖性药理学，揭示了它们的双重性质：一方面，它们在酸性肿瘤微环境中作为促氧化剂，引发线粒体凋亡；另一方面，它们通过miR-20b介导的硒蛋白（GPX4、TrxR）激活，在干细胞中发挥细胞保护作用，恢复生物能量并促进功能正常的线粒体在细胞间的转移。对纳米材料与线粒体相互作用分子机制的解析为最小化纳米材料应用相关的毒理学风险以及开发下一代精准线粒体靶向治疗平台提供了概念框架。

引言

线粒体作为细胞能量代谢、凋亡、动态和氧化还原稳态的中心调节器，在与纳米材料（NMs）相互作用时成为关键的细胞内靶点。这种相互作用本质上是双重的：一方面，无意中暴露于纳米材料可能触发一系列毒性事件，导致细胞器功能障碍和细胞死亡；另一方面，纳米材料的独特性质被有意用于开发创新的治疗策略，以纠正各种病理状态下的线粒体紊乱。

大量证据表明，许多纳米材料通过线粒体发挥毒性作用，引发复杂的级联过程。这一过程始于电子传递链（ETC）复合体（如I、II、III和IV）的抑制，例如二氧化钛纳米颗粒（TiO₂NPs）在巨噬细胞中的作用以及碲化镉量子点（CdTe QDs）在肝细胞中的作用1, 2。这种初步干扰会导致活性氧（ROS）的生成和氧化应激，进而损害线粒体DNA（mtDNA），如碳纳米管在精子细胞中的观察结果3。由此产生的失衡会破坏线粒体动态的精细调节——即融合和分裂过程，例如TiO₂NPs在星形胶质细胞和银纳米颗粒（AgNPs）在神经前体细胞中的影响4, 5。这些事件的最终结果是线粒体膜电位（ΔΨm）的丧失，线粒体通透性转运孔（mPTP）的开放，能量崩溃，最终通过细胞色素c的释放触发内在性凋亡途径，这已在包括ZnONPs、AgNPs和碳基纳米材料在内的多种纳米材料中得到证实6, 7。

所有这些效应在很大程度上受到纳米材料物理化学特性的影响：大小、形状、晶体相以及最关键的表面化学。较小的颗粒尺寸通常会增加毒性，而表面羧基化或羟基化等修饰可以通过改变纳米材料与生物膜和蛋白质的相互作用显著减少线粒体损伤8, 9。

与研究毒理学方面并行的是，另一个积极发展的方向是将纳米材料作为线粒体医学的工具。这里的策略分为两大类。第一类是使用非靶向纳米载体来改善已知线粒体保护化合物（如姜黄素或白藜芦醇）的递送和生物利用度，这些化合物在神经退行性疾病模型中已被证明有效10。第二类更为先进和选择性的是创建针对线粒体的纳米系统。主要策略是使用配体（特别是三苯基膦离子TPP⁺）对表面进行功能化，利用线粒体的高负膜电位实现其在细胞内的主动积累。这样的系统不仅能够显著降低治疗剂量，还能直接影响线粒体动态和生物发生，在阿尔茨海默病和帕金森病模型的治疗中显示出优越性11, 12。

硒纳米颗粒（SeNPs）的独特作用值得特别关注，因为它们的作用机制体现了复杂的情境依赖性双重性。一方面，在酸性肿瘤微环境中，SeNPs作为促氧化剂，引发强烈的氧化应激、ΔΨm的不稳定和癌细胞的凋亡，这是其抗肿瘤潜力的基础13, 14。另一方面，在系统性炎症和衰老条件下，功能化的SeNPs可以激活保护性硒蛋白（GPX4、TrxR）的生物合成，改善干细胞的线粒体功能，甚至促进健康线粒体向受损组织的细胞间转移，为再生治疗开辟新的途径15, 16。

因此，现代研究揭示了纳米材料与线粒体相互作用的深刻和多方面性质。本文旨在系统地详细分析这些机制的全谱——从ETC功能障碍引起的毒性的分子基础、膜动态和完整性的变化，到利用纳米载体进行靶向递送、在肿瘤中诱导选择性氧化应激以及增强线粒体转移的高级治疗策略。特别强调纳米材料的物理化学参数在调节其生物效应中的决定性作用，这对风险评估和下一代线粒体靶向纳米治疗药物的合理设计至关重要。

章节摘录

氧化应激的诱导和电子传递链（ETC）的损伤

据推测，纳米材料（NMs）对线粒体毒性的主要和关键事件是颗粒与线粒体内膜成分的直接物理化学相互作用，导致电子传递链（ETC）复合体的酶活性受到抑制。这一过程是由于纳米材料的根本性质引起的。它们的纳米尺寸与蛋白质复合体和膜厚度相当。

纳米材料在疾病治疗中的应用前景：作为治疗策略的线粒体功能调节

当代纳米医学的研究表明，靶向递送治疗剂和直接调节亚细胞结构为治疗多种病理状态提供了前所未有的机会。其中心是线粒体——这些细胞器在能量稳态、凋亡调节和细胞衰老信号传导中起着关键作用。线粒体功能障碍是神经退行性疾病的病理基础

情境依赖性机制的批判性分析：细胞类型差异、体外–体内差异以及剂量相关性

尽管上述线粒体毒性机制的概述在概念上很有吸引力，但将其外推到完整的生物系统中仍需谨慎。正如近年来反复强调的17, 154, 155，观察到的效应存在明显的情境依赖性——这一点在实验文章中很少得到专门讨论。

一个显著的观察结果是反应的细胞类型特异性。同样的

结论

上述分析表明，线粒体在介导纳米材料的生物效应中占据中心位置，它们不是被动靶点，而是促氧化剂和抗氧化剂信号的主动整合者。同一个分子机制——例如，电子传递链复合体的抑制或氧化应激的诱导——根据不同的情境，可能导致细胞死亡或功能恢复。这种双重性是

数据可用性

本研究中的数据可向相应作者请求获取。

出版同意

不适用。

伦理批准

本文不包含任何涉及人类参与者或动物的研究。

利益冲突

作者声明没有已知的可能影响本文工作的竞争利益。

资助

本研究是在国家任务编号№075-00607-25-00的框架下进行的。

利益冲突声明

☒ 作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。