炎症性肠病（IBD）的持续不仅源于适应性免疫失调，更与肠道巨噬细胞群的深刻紊乱密切相关。健康黏膜中，巨噬细胞维持免疫耐受、支持上皮完整性并协调修复；而在IBD中，这些细胞被重编程为异质性致病状态，其形成受过度单核细胞招募、驻留程序获得失败、转录与表观转录组重塑、代谢应激及持续微环境信号共同塑造。巨噬细胞行为持续受微生物代谢产物、饮食信号及与上皮、基质和免疫细胞的双向互作调控，使其成为动态炎症回路的核心枢纽，而非线性效应通路的末端节点。本综述系统阐释巨噬细胞失调如何驱动IBD核心病理特征，包括细胞因子放大、微生物处理缺陷、上皮屏障破坏、纤维化及黏膜愈合障碍。研究人员进一步梳理了当前巨噬细胞导向的治疗策略，涵盖靶向纳米药物、代谢重编程、仿生递送系统及囊泡或基因干预等手段。尽管这些策略仍受限于病变异质性、人体验证不足及转化不确定性，对巨噬细胞状态架构的精准解析可为IBD的机制分型与精准治疗奠定基础。
1 引言
炎症性肠病（IBD）包含克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一组以持续性黏膜炎症为特征的慢性免疫介导性疾病，而非间歇性症状发作。其发病机制涉及遗传易感性、免疫失调、上皮重塑、氧化应激及微生物组与病毒组紊乱的复杂互作，共同导致组织损伤并阻碍黏膜愈合。长期未解决的炎症可进展为纤维化、疾病反复活动及进行性并发症，凸显了基于机制的IBD治疗策略的迫切需求。在此框架下，肠道巨噬细胞是疾病启动、持续及修复失败的核心。稳态下，它们作为哨兵吞噬细胞整合微生物与组织来源的信号以维持黏膜平衡；而其调控程序的破坏则将其转化为炎症的关键放大器。疾病慢性化由单核细胞向巨噬细胞的缺陷分化、持续的ETS2相关炎症环路及适应不良极化状态共同驱动，促进细胞因子产生、上皮损伤及白细胞招募。同时，致病性巨噬细胞状态损害屏障重建，并使消退与组织修复脱钩，兼具炎症-纤维化混合表型的亚群可能进一步加速慢性重塑进程。因此，肠道巨噬细胞已成为IBD机制驱动治疗干预的关键靶点。
2 炎症性肠病中肠道巨噬细胞的细胞异质性
2.1 炎症肠黏膜中与疾病相关的巨噬细胞状态
炎症肠黏膜中，巨噬细胞异质性并非连续的M1/M2谱系，而是由招募、定位及效应连接定义的“状态空间”。单细胞与空间组学分析显示，IBD中最大的差异出现在髓系细胞，巨噬细胞亚群占据离散生态位并与炎症性成纤维细胞环路互作。UC中，驻留巨噬细胞在氧化应激下发生“消失反应”（因SOD2匮乏），而炎症性巨噬细胞替代其位置，并通过与T、B细胞的网络重定向TNF产生。活动性UC黏膜富集与黏膜损伤相关的S100A8+和IL1β+巨噬细胞，而SPP1巨噬细胞则与炎症部位的CHI3L1+成纤维细胞共定位并关联疾病严重程度。与之相对，M2d巨噬细胞保留IL10信号、CCL3-CCR1通讯及上皮愈合潜能。活动性CD则以IFNγ极化的巨噬细胞为主，伤口愈合相关的IL-4-、IL-10-和IL-13-程序收缩，且TREM-1+未成熟巨噬细胞标志一个致病性区室。CRIg+巨噬细胞的缺失使含微生物DNA的囊泡进入黏膜并激活cGAS/STING信号；IL1β+巨噬细胞通过AREG-PI16+成纤维细胞互作驱动纤维化；托法替布（tofacitinib）无应答则反映IL-10依赖的巨噬细胞过度活化。
2.2 单核细胞招募及向驻留巨噬细胞程序的缺陷分化
活动性IBD中，循环单核细胞被过度招募至肠黏膜，但无法完成分化为低反应性驻留巨噬细胞所需的CSF1R依赖性适应程序，从而偏向炎症放大而非黏膜耐受。近期证据表明，多个易感位点汇聚于单核细胞向巨噬细胞的缺陷“教育”：ETS2、NOD2相关通路及CSF1信号失调损害了肠道稳态所需的无反应性驻留表型获得。CD中，单核细胞衍生细胞还表现出异常的黏附与分化程序；circFNDC3B在外周单核细胞与炎症黏膜中上调，通过调节FNDC3B/TGF-β信号重塑M2样活化，提示缺陷分化在转录与转录后水平均被编码。
2.3 塑造致病性巨噬细胞表型的转录与遗传调控因子
IBD中的致病性巨噬细胞表型并非炎症的被动后果，而是被整合了遗传易感性、转录因子网络、表观转录组调控、代谢重塑及微环境感知的互作调控架构主动塑造。人类遗传学研究表明，巨噬细胞转录反应存在显著的个体间差异，单核细胞衍生巨噬细胞适应肠道环境的基因特异性缺陷与IBD易感性相关，尤其是通过HLA相关变异及炎症介质（如IL1B、IL23A、CXCL8、NLRP3）的差异诱导性。染色质调控因子SP140的功能缺失会解除拓扑异构酶活性抑制，破坏巨噬细胞谱系保真度，损害抗菌程序并促进肠道病变，直接将表观遗传阅读器功能障碍与致病性巨噬细胞重编程联系起来。表观转录组机制提供了另一层调控：肠道巨噬细胞中m6A阅读蛋白YTHDC1的缺乏通过调节RHOH和NME1加剧结肠炎，增强炎症反应并削弱上皮屏障支持功能；产肠毒素脆弱拟杆菌（Enterotoxigenic Bacteroides fragilis）毒素抑制FOXD3依赖的METTL3转录，减少m6A修饰并稳定ITGA5表达，从而促进炎症性巨噬细胞活化。不同的m6A调控模块依下游靶点发挥促炎或抑炎作用：METTL3/YTHDF1依赖的SerpinB5 m6A修饰通过FBXO32依赖的NF-κB通路促进M1极化并加重UC；而METTL14介导的TSC1稳定则限制M1偏移并支持修复表型。经典转录因子仍是该网络的核心效应器：ELF4通过激活IL1RN转录、抑制炎症性Th17反应及促进M2极化发挥保护作用；STAT6信号支持抗炎巨噬细胞编程并在实验性结肠炎中维持屏障功能，其轴破坏可能导致致病性巨噬细胞状态持续。其他调控因子通过免疫代谢与细胞器稳态通路发挥作用：SAMHD1缺乏通过mTOR–MITF–CTSD轴破坏自噬-溶酶体稳态，促进炎症性巨噬细胞极化；FATS缺乏则稳定HIF-1α，增加糖酵解酶表达并驱动M1极化，将细胞内应激适应缺陷与持续炎症输出联系起来。机械感受与激酶介导的信号通路提供额外调控输入：Piezo1激活强化NLRP3/NF-κB信号与细胞因子产生；Syk促进活性氧生成、杀菌功能障碍及结肠炎相关巨噬细胞的M1极化。此外，WTAP介导的Pannexin-1抑制影响极化与铁死亡；肠系膜脂肪来源的外泌体miR-26b-3p靶向TRIM33激活p38-MAPK信号，加剧CD相关炎症中的M1极化。综上，IBD中的致病性肠道巨噬细胞源于转录规格、表观遗传约束、RNA修饰及信号响应代谢环路的汇聚缺陷，构成了一个密集且潜在可成药的调控网络。
3 巨噬细胞在黏膜损伤与疾病进展中的致病功能
3.1 放大肠道炎症的促炎细胞因子与趋化因子网络
IBD中，巨噬细胞通过建立以IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-18和CXCL1为核心的自我强化细胞因子与趋化因子网络加剧黏膜损伤，持续招募白细胞、破坏上皮并维持慢性炎症。IL-1β是该网络的关键节点：结肠炎期间，糖原代谢依赖的UDPG-P2Y14-STAT1信号增强其产生，同时炎症小体激活促进caspase-1切割与成熟IL-1β释放，直接将代谢重塑与炎症升级联系起来。NLRP3炎症小体激活不仅增加IL-1β产生，还稳定致病性巨噬细胞极化与更广泛的肠道免疫失衡。上游信号通路进一步放大炎症：巨噬细胞TLR4/NF-κB信号激活驱动TNF-α与IL-1β分泌增加；ETS2通过增强M1相关炎症程序促进UC进展；WNT2B富集的巨噬细胞通过与IKIP和IKKβ竞争性互作激活NF-κB，进一步增强下游炎症细胞因子表达。除无菌性炎症刺激外，微生物与病毒信号提供额外强化：普通脱硫弧菌（Desulfovibrio vulgaris）鞭毛蛋白激活NAIP/NLRC4炎症小体并诱导巨噬细胞焦亡，加重结肠炎并扩大黏膜内促炎信号；EB病毒（Epstein–Barr virus）感染通过促进糖酵解依赖的巨噬细胞焦亡（伴随NLRP3、IL-1β和IL-18表达升高）加剧UC，将感染相关应激与病变肠道内的“细胞因子风暴样”放大联系起来。因此，IBD巨噬细胞并非仅分泌孤立炎症介质，而是协调整合的细胞因子–趋化因子–炎症小体网络，持续驱动黏膜损伤，成为阻断疾病进展的核心治疗靶点。
3.2 微生物处理缺陷与上皮屏障破坏
IBD中，肠道巨噬细胞不仅放大炎症信号，还存在微生物处理缺陷，从而持续导致上皮损伤与屏障功能障碍。CD中，黏附侵袭性大肠埃希菌（AIEC）可通过适应吞噬溶酶体应激在巨噬细胞内存活与复制，形成胞内细菌群落并利用异质性宿主细胞反应，使巨噬细胞从杀菌哨兵转化为维持黏膜炎症的胞内储存库。微生物清除失败伴随氧化与代谢功能障碍，包括ROS驱动的M1极化与抗氧化防御受损，二者共同加剧炎症信号并继发破坏上皮完整性。屏障损伤还通过巨噬细胞来源的旁分泌机制传播：活化巨噬细胞释放的外泌体miR-223通过抑制TMIGD1直接损害上皮屏障功能；炎症性巨噬细胞程序促进紧密连接丢失、上皮通透性增加及细菌易位（在共培养与体内结肠炎模型中得到验证）。值得注意的是，上皮细胞可进一步放大这一致病环路：其释放的含铁蛋白胞外囊泡通过MSR1被巨噬细胞内化，诱导氧化应激与炎症活化，加重结肠炎严重程度。相反，恢复巨噬细胞稳态可改善微生物控制与屏障维持：丁酸盐通过抑制HDAC3增强AIEC吞噬作用并抑制巨噬细胞炎症输出；产短链脂肪酸（SCFA）的细菌群落同样通过使巨噬细胞偏向修复表型来强化黏膜屏障功能。这表明，微生物处理缺陷与上皮屏障破坏并非平行异常，而是IBD巨噬细胞失调的机制耦合后果。
3.3 巨噬细胞对纤维化、组织重塑及黏膜愈合缺陷的贡献
巨噬细胞通过维持炎症及直接指令基质生成与修复区室，驱动IBD的纤维狭窄性进展。CD中，肠道大肠杆菌衍生的耶尔森菌素（yersiniabactin）耗竭巨噬细胞锌，稳定HIF-1α并诱导定位于纤维狭窄部位的促纤维化转录程序，将微生物金属螯取与组织重塑联系起来。与此同时，骨桥蛋白（osteopontin）激活的MerTK+巨噬细胞放大ERK/TGF-β1信号，促进成纤维细胞活化，且在炎症与狭窄肠段富集；MerTK抑制可在体内减轻纤维化。近期研究进一步鉴定出IL1β+巨噬细胞作为基质活化亚群，分泌AREG激活PI16+成纤维细胞；TGF-β1也可驱动巨噬细胞-肌成纤维细胞转化，产生α-SMA与胶原，形成自我强化的纤维化生态位。除纤维化外，功能失调的巨噬细胞亦损害愈合：LPS预处理的巨噬细胞在肠道类器官共培养中诱导ACTA2与COL1A1表达及胶原积累；M2巨噬细胞铁死亡则限制其抗炎活性并延迟UC中的黏膜修复。相反，巨噬细胞的修复性代谢重编程可恢复上皮再生与黏膜愈合。
4 炎症性肠病中巨噬细胞重编程的微环境调控
4.1 驱动巨噬细胞失调的微生物来源信号与代谢线索
IBD中，微生物来源代谢产物与饮食塑造的代谢信号主动重编程巨噬细胞，而非仅反映炎症。CD中，爬行脂肪中鉴定出的木糖氧化无色杆菌（Achromobacter pulmonis）诱导巨噬细胞IDO1表达并富集L-犬尿氨酸，后者通过脂肪细胞芳香烃受体（AHR）驱动肠系膜脂肪生成，表明细菌易位可将巨噬细胞色氨酸代谢重定向至致病性肠外生态位。UC中，保护性微生物回路则反向运行：嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）生成熊去氧胆酸，通过RapGap/PI3K-AKT/NF-κB信号抑制M1巨噬细胞极化；木香（Radix Aucklandiae）通过富集罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）增加吲哚-3-醛，后者结合AHR，抑制TNF-α、IL-6和IL-1β并限制M1活化。其他代谢产物强化这一抗炎重塑：微生物来源的多胺胍丁胺（agmatine）降低LPS驱动的细胞因子与NO产生，减少M1细胞、增加M2细胞，部分通过组蛋白去乙酰化酶抑制实现；益生菌植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）来源胞外囊泡同样促进M2极化，增加IL-10与TGF-β，抑制组胺、IL-6与TNF-α，并伴随赖氨酸降解重塑（增加氧代己二酸）；嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）通过SCFA-SLC52A2/FFAR2通路驱动M1向M2转化，同时减少氧化应激、凋亡、焦亡与坏死性凋亡。相比之下，致病性代谢压力推动巨噬细胞向炎症性损伤发展：超加工食品中的7-酮基谷甾醇阻断ALKBH5核转位，下调GCLM，损害谷胱甘肽合成，触发巨噬细胞铁死亡（伴随MDA、Fe2+与ROS积累），从而加重结肠炎严重程度。在细胞内层面，HMGB1通过抑制Cpt1a、增加糖酵解、减少脂肪酸氧化而巩固这一功能失调状态，促进M1极化；而通过FFAR1/FFAR4激动剂、白藜芦醇介导的精氨酸重塑或丁酸钠诱导的SIRT1/GPX4/SLC7A11信号恢复代谢检查点，则可使巨噬细胞回归脂质氧化、铁死亡抵抗及炎症消退程序。
4.2 巨噬细胞与上皮、基质及免疫区室的互作
在炎症肠黏膜中，巨噬细胞重编程不仅由细胞内在程序决定，更受与上皮、基质及免疫区室的持续双向信号调控。上皮细胞是这一过程的重要参与者：例如，增强巨噬细胞IL-10RA信号的微生物组重塑干预可强化巨噬细胞–上皮通讯，抑制NF-κB激活并改善紧密连接完整性，表明UC中上皮屏障恢复与巨噬细胞极化在机制上相互耦合；同时，上皮来源的凋亡货物也可塑造巨噬细胞行为，如LXRα激活促进巨噬细胞对损伤肠上皮细胞的胞葬作用，同时限制炎症极化。基质互作则进一步巩固致病性巨噬细胞状态并将其影响延伸至组织重塑：UC中SPP1+巨噬细胞与CHI3L1+成纤维细胞存在富集的互作；CD中IL1β+巨噬细胞驱动成纤维细胞活化，将免疫失调与纤维化及肠壁结构重塑联系起来。这些局部多细胞环路被整合入更广泛的免疫网络，因为巨噬细胞靶向治疗可减少中性粒细胞招募并部分重建炎症微环境平衡。上述发现将巨噬细胞定位为IBD微环境中的核心整合枢纽，其与上皮、基质及免疫细胞的持续双向通讯要么强化致病性炎症，要么在适当重定向时促进黏膜修复。
5 肠道巨噬细胞的靶向治疗
5.1 当前以巨噬细胞为核心的治疗策略
当前IBD中以巨噬细胞为核心的治疗策略日益超越非特异性免疫抑制，转向对致病性肠道巨噬细胞的选择性重编程、清除或代谢校正。一个核心主题是努力将炎症性M1样巨噬细胞转向修复性M2样状态，同时提高药物在炎症黏膜部位的滞留并最小化全身毒性。例如，黏附性美沙拉秦前药纳米组装体利用富含组织蛋白酶β的炎症性巨噬细胞实现局部药物释放，增强肠道滞留、抑制炎症信号并促进结肠炎模型中的M2极化。碳酸钙矿化脂质体共递送铁死亡抑制剂的设计则旨在耦合M2诱导与铁死亡抑制，解决抗炎巨噬细胞对氧化死亡的易感性并提高实验性IBD中的M2/M1比值。其他递送系统采用结肠靶向或pH响应制剂增强巨噬细胞导向疗效，包括壳聚糖包被青蒿琥酯（抑制TLR4/NF-κB信号并激活STAT6依赖的M2极化与屏障保护）、载小檗碱的巨噬细胞膜衍生纳米囊泡（延长结肠滞留、减轻氧化应激并调节巨噬细胞表型）。这些研究表明，巨噬细胞靶向不仅是抗炎药物递送手段，更是通过细胞选择性摄取、胞内信号控制及上皮完整性恢复来重塑炎症微环境的策略。第二个新兴方向是靶向维持致病性巨噬细胞活化的代谢与细胞器程序。近期研究不再将巨噬细胞极化视为固定二元状态，而是将其视为代谢重塑的细胞，其糖酵解、氧化应激、铁死亡易感性及线粒体功能障碍均可成为治疗靶点。例如，递送γ-谷氨酰半胱氨酸的生物启发黏附微粒通过抑制巨噬细胞铁死亡、限制M1重编程及恢复屏障功能与微生物平衡缓解UC，确立铁死亡为相关治疗节点而非单纯炎症下游后果；多糖-铁纳米酶通过PI3K/Akt调节将巨噬细胞葡萄糖代谢从糖酵解转向氧化磷酸化，减少NF-κB驱动的炎症输出，同时解决IBD常见合并症缺铁性贫血；线粒体靶向递送平台通过级联靶向将槲皮素递送至肠道M1巨噬细胞线粒体，减轻炎症级联并促进屏障恢复与微生物组再平衡。基因与囊泡方法增加了另一机制层：层粘连蛋白介导的miRNA-223口服递送通过dectin-1定向摄取促进巨噬细胞重极化；人脐带间充质干细胞来源外泌体通过激活SIRT1-FXR轴并减少FXR乙酰化抑制巨噬细胞炎症小体活性。这些发现提示，有效的巨噬细胞导向治疗可能需要同时纠正免疫代谢、氧化损伤及胞内应激反应，而非仅简单抑制细胞因子产生。第三个前沿涉及仿生与组合系统，将巨噬细胞靶向与屏障修复、微生物组重塑或细胞间炎症环路中断相结合。巨噬细胞膜仿生纳米平台被开发用于同时恢复肠上皮屏障与肠血管屏障，减少细菌易位并中断常规上皮中心疗法可能无法充分控制的反馈性炎症放大。益生元工程化口服纳米平台同样结合了叶酸受体过表达的M1巨噬细胞选择性摄取、微生物组重塑与光动力治疗，凸显了同时清除炎症性巨噬细胞与重塑维持其活化的腔内生态系统的治疗潜力。其他仿生制剂（如用于雷公藤红素递送的巨噬细胞膜仿生甘草酸功能化脂质体）在主动靶向、免疫逃逸与生物安全性方面表现良好，同时减少促炎细胞因子产生并支持屏障修复。除纳米药物外，部分天然化合物似乎也通过更明确的机制调节巨噬细胞驱动的病理：铁皮石斛多糖关联SENP1-SIRT3轴，白术内酯III靶向IL-17RA，均在临床前模型中减轻M1极化并缓解黏膜损伤。尽管如此，当前对这些方法的支持仍主要基于体外与动物数据。临床转化的关键障碍包括可扩展生产、在人异质性病变中的一致巨噬细胞选择性、长期安全性，以及UC结果能否推广至CD的未解问题。因此，该领域可能不会走向通用巨噬细胞靶向疗法，而是围绕特定疾病背景下主导性巨噬细胞程序（包括炎症小体激活、铁死亡、糖酵解重塑及修复性极化失败）构建更精细的分层干预。
6 结论
巨噬细胞失调是炎症性肠病的核心组织机制，连接持续炎症、消退缺陷、屏障失败及适应不良的组织重塑。肠道巨噬细胞并非均一群体，而是处于由缺陷单核细胞分化、转录与代谢重塑、微生物来源线索及黏膜生态位内持续细胞间互作塑造的动态异质性状态。这些改变驱动细胞因子放大、微生物处理缺陷、纤维化及愈合障碍。新兴的巨噬细胞中心疗法因此具有广阔前景，但实现有意义的临床转化将依赖于机制分型、人体组织验证及针对主导性致病巨噬细胞程序的定制化干预。更清晰的巨噬细胞框架可为IBD下一代精准治疗提供理性基础。
