胡晓东|黄健|董书航|徐奎帅|郑民哲|蔡家东|陈玉勇|王天瑞|张英泽
青岛大学附属医院骨科，中国青岛市266061
**摘要**
多重耐药（MDR）细菌感染是一个日益严重的健康问题，其增长对全球构成了重大威胁。不适当的抗生素使用，包括不必要的预防性用药和非病原体导向的治疗，加速了耐药性的产生，降低了传统抗生素的有效性。因此，迫切需要新的抗菌策略来实现对细菌感染的精准预防和治疗，同时最小化选择压力以促进耐药性的发展。基于纳米技术的抗菌剂因其独特的优势而成为有前景的候选者：能够在感染部位集中药物载荷、穿透和破坏生物膜、与传统抗生素协同作用，并通过先天/适应性免疫激活（例如巨噬细胞极化、树突状细胞成熟和诱导免疫原性细胞死亡）调节宿主免疫。本综述描述了纳米抗菌剂的当前分类和抗菌机制，并总结了针对细菌感染和免疫调节的纳米粒子疗法策略。我们还指出了关键的转化挑战，包括安全性和免疫毒性、生物分布和清除、微生物组及环境影响、可扩展制造、检测标准化、监管问题以及临床验证。最后，我们概述了未来的发展方向，如合理设计刺激响应型纳米载体、数据驱动的优化、治疗诊断以及与临床需求相一致的评估。这些努力旨在推进纳米抗菌剂的发展，使其能够补充传统抗生素，实现精准的MDR感染管理，从而弥合预防和治疗之间的差距，以应对全球抗菌素耐药性危机。
**引言**
细菌感染，特别是由耐药菌株引起的感染，是一个紧迫的全球公共卫生威胁[1][2]。随着亚历山大·弗莱明发现青霉素，20世纪中叶迎来了抗生素的“黄金时代”（1940-1960年代），产生了至今仍在临床使用的多数抗生素类别[3][4]。传统抗生素治疗仍然是感染管理的基石，通过干扰细菌的保守生化过程发挥作用，包括细胞壁合成（例如β-内酰胺酶）、蛋白质翻译（例如大环内酯类）和核酸复制（例如喹诺酮类）[5][6]。作为小分子抗生素的补充，抗菌肽（AMPs）作为天然或合成替代品出现，通过静电相互作用靶向细菌膜；而表面涂层策略（例如含有抗生素的医疗植入物和银功能化生物材料）旨在通过创建局部抗菌屏障来预防设备相关感染[4][7]。然而，每种方法都存在明显的局限性：抗生素的组织穿透性差且具有脱靶效应，AMPs在体内往往不稳定且易受蛋白酶降解，表面涂层无法解决已建立的生物膜感染或系统性病原体传播[4][7][8][9]。
抗生素的不当和过度使用，包括不必要的临床预防性用药、非病原体导向的治疗以及在畜牧业（例如家禽、猪、水产养殖）和农业中的广泛应用，加速了多重耐药（MDR）菌株的出现和传播[10]。用于动物生产的抗生素通过牲畜废物径流或土壤污染持续存在于环境中，对环境中的细菌种群施加选择压力，可能导致耐药基因转移到人类病原体中，形成临床、农业和环境耐药性之间的相互关联的循环。除了经典的遗传耐药机制（例如外排泵、靶点修饰和酶失活）外，生物膜（由复杂基质包裹的细菌群落）通过形成物理和生化屏障来加剧治疗失败[9][11][12][13]。生物膜还促进了代谢耐受性细菌表型的形成，抑制了宿主吞噬细胞功能和效应免疫反应，促进了免疫逃逸，导致持续性的慢性感染，进而导致组织损伤和功能衰退[14][15][16]。传统的全身或局部抗生素对生物膜相关感染的效果有限。为了克服基质屏障而增加剂量会提高全身毒性，并进一步加剧选择压力，导致更多耐药性的产生[17]。因此，同时针对经典耐药机制、生物膜介导的耐受性和免疫抑制微环境的疗法对于有效控制感染至关重要。
**功能化纳米粒子（NPs）**
功能化纳米粒子（NPs）在解决全球细菌感染负担方面具有变革潜力，包括与骨科植入物相关的感染、黏膜/肺部病原体、革兰氏阴性（G-）菌和多重微生物疾病以及日益对抗生素产生抗性的细胞内感染[18][19][20]。尽管由于高未满足的需求（例如生物膜介导的持续性和抗生素耐药性），植入物相关感染和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染一直是纳米治疗开发的重点，但本综述旨在提供跨多种感染背景的纳米抗菌策略的全面概述。我们涵盖了革兰氏阳性（G+，例如MRSA）和革兰氏阴性（G-，例如铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）、大肠杆菌（E. coli）病原体，以及黏膜（呼吸系统和胃肠道）、肺部和多重微生物感染，以及植入物相关疾病，以突出纳米技术在应对多种临床挑战方面的多功能性[19][21][22][23][24]。通过在这些背景下架起预防和治疗的桥梁，本综述强调了如何合理设计功能化NPs以针对不同的细菌生态位，无论感染类型或病原体类别如何。
**纳米技术的进步**
纳米技术的进步为解决这些未满足的细菌感染治疗挑战提供了变革机会[5][7]。与传统抗生素不同，工程化的纳米平台可以高时空精度地将抗菌剂和免疫刺激剂递送到感染部位，与宿主防御机制协同作用，同时最小化脱靶效应[25][26][27]。对于生物膜相关感染，NPs利用其纳米级尺寸、可调表面化学性质和刺激响应特性来穿透密集的细胞外聚合物物质（EPS）基质，破坏生物膜结构，并将药物载荷递送到表面附着和嵌入的细菌[28][29]。此外，纳米平台介导的细菌破坏会释放病原体相关的分子模式（PAMPs），这些分子模式作为现场免疫原，刺激局部和全身免疫反应以防止复发[30]。除了治疗已建立的感染外，纳米技术在预防细菌定植和传播方面也具有变革潜力，鉴于多重耐药（MDR）病原体在医疗和社区环境中的日益普遍，这是一个关键的未满足需求。传统的预防策略存在固有的局限性：预防性抗生素通过无差别的选择压力推动MDR的发展[31][32]，抗菌涂层无法防止短暂定植引起的系统感染[33]，传统的亚单位疫苗通常免疫原性差或病原体覆盖范围窄[34][35]。相比之下，功能化NPs可以被设计为暴露前预防剂（例如黏膜纳米疫苗和刺激响应型植入物涂层）和暴露后保护剂（例如免疫启动纳米载体），从而弥合预防和精准治疗之间的差距。这种双重能力基于NPs的可调靶向性、免疫调节特性和局部活性，使纳米治疗成为解决MDR危机的整体解决方案，符合本综述对“预防和精准治疗”细菌感染的关注。
**功能化NPs的最新进展**
功能化NPs因其独特的物理化学性质和模块化表面功能而受到广泛关注[36][37][38]。根据组成和设计，NPs可以通过破坏膜、释放金属离子或生成活性氧（ROS）直接杀死浮游和生物膜中的细菌，和/或通过调节免疫细胞激活、细胞因子产生和抗菌信号级联来调节宿主免疫。例如，彭等人开发了装载诺氟沙星（Nor）并涂有中性粒细胞-细菌混合细胞膜囊泡（HMVs）的生物功能化脂质NPs（LNPs），这些囊泡利用细菌外膜囊泡（OMV）的特性来增强生物膜穿透、细菌靶向和抗菌效果[39]。值得注意的是，这些HMV涂层的LNPs还能激活体液和细胞免疫，提供针对复发性感染的治疗和预防双重益处。多功能NPs通过提高体内稳定性、延长血液循环和实现可控释放，进一步改善了药物的药代动力学和药效学。此外，它们在炎症组织中的固有增强渗透性和滞留（EPR）效应使药物载荷能够定位到目标部位，从而降低全身毒性并提高治疗效果。
**纳米抗菌剂的应用**
本综述重点介绍了多功能NPs在精准治疗和预防细菌感染中的应用（图1）。首先讨论了纳米抗菌剂的抗菌机制分类，重点关注它们如何克服与生物膜相关的屏障。然后，总结了针对细菌感染的纳米治疗策略（包括感染吞噬细胞和直接细菌靶向）和免疫调节纳米治疗。最后，讨论了关键的转化挑战和临床发展的未来方向。我们的目标是提供一个全面的框架，指导先进纳米治疗的合理设计和转化，以补充传统抗生素，用于MDR感染管理。
**纳米抗菌剂的分类和作用机制**
由于纳米粒子独特的物理和化学性质，它们已被广泛用作抗菌剂[40][41][42][43]。基于纳米技术的抗菌策略可以根据其抗菌机制进行广泛分类（表1）：
(1) 有机纳米载体：脂质体、聚合物载体（COFs、胶束等）；
(2) 具有内在抗菌特性的无机纳米粒子，如金属和金属氧化物、银（Ag）、铜（Cu）、氧化铜（CuO）、氧化镁（MgO）、氧化锌（ZnO）
**纳米粒子在靶向抗菌治疗中的应用**
随着纳米材料和生物技术的不断进步，纳米粒子在生物医学领域的靶向感染治疗受到了广泛关注。这种方法通过将抗菌剂精准递送到感染部位，实现了高效治疗并减少了全身暴露。开发有效的靶向策略主要依赖于目标实体与递送系统之间建立的生物识别。
**纳米粒子在免疫调节抗菌治疗中的应用**
以往的感染策略通常侧重于杀死病原体，但忽略了免疫调节效应，因此无法根除感染。近年来，纳米技术领域在纳米平台的发展方面取得了显著进展，这些平台在调节细菌感染免疫方面显示出巨大潜力。免疫调节在有效治疗细菌感染方面取得了巨大进展，并具有良好的临床效果。
**结论与未来展望**
抗生素的过度使用——由于缺乏针对细菌的机制以及在临床、农业和环境中的预防性过度处方——导致了MDR病原体的出现及其相关的长期毒性效应。功能化NPs提供了一种有前景的解决方案，能够实现细菌感染的精准治疗和预防，同时通过增强药物递送、提高靶向特异性来减缓抗生素耐药性的发展。
**作者贡献声明**
胡晓东：撰写——审稿与编辑、原始草稿撰写、软件使用、数据管理、概念化。
黄健：方法学、研究、数据管理。
董书航：研究、正式分析、数据管理。
徐奎帅：软件使用、方法学。
郑民哲：方法学、研究。
蔡家东：资源管理、研究。
陈玉勇：监督、项目管理、资金获取。
王天瑞：撰写——审稿与编辑、监督。
张英泽：撰写——
**利益冲突声明**
作者声明没有利益冲突。
**致谢**
作者衷心感谢中国国家自然科学基金（32130052）、浙江省自然科学基金（LKLZ25H060001）、宁波市“科技创新2035”关键研发计划（2025Z145）、浙江省健康产业科技计划项目（2025HY0858）、浙江省医学科技基金会项目（编号2025KY219）以及公益项目的支持。
