内皮激活与应激指数与急性缺血性卒中患者神经功能恶化及死亡风险的关联：一项回顾性队列研究

摘要 急性缺血性卒中（AIS）患者的院内神经功能恶化（ND）与预后不良密切相关，内皮功能障碍可能参与该病理过程。本研究旨在评估内皮激活与应激指数（EASIX）与AIS患者ND及短期死亡风险的关联。这项回顾性队列研究纳入2008—2022年Medical Information Mart for Intensive Care IV（MIMIC-IV）数据库中的AIS患者。EASIX计算公式为（血清乳酸脱氢酶[U/L]×肌酐[mg/dL]）/血小板计数（109/L）。研究人员采用多变量logistic回归分析与Cox回归分析分别检验对数转换后的EASIX（Ln(EASIX)）与ND及28天死亡率的关联，并通过倾向评分匹配（PSM）与重叠加权（OW）验证结果的稳健性。最终共纳入1157例AIS患者，其中305例（26.36%）于28天内死亡，673例（58.17%）发生ND。与Ln(EASIX)<0.40的患者相比，Ln(EASIX)≥0.40的患者ND风险更高（OR=1.56，95%CI：1.17–2.07），28天死亡风险亦显著升高（HR=1.47，95%CI：1.12–1.94），上述关联在PSM与OW分析中均保持稳定（均p<0.05）。中介分析显示，ND部分介导了Ln(EASIX)与28天死亡风险的关系，中介比例为89.34%（β=0.35，95%CI：0.11–0.63）。研究表明，EASIX升高与AIS患者ND及28天死亡风险增加相关，ND可能部分解释EASIX与死亡的关联，但该假说仍需前瞻性研究进一步验证。

研究背景与意义

急性缺血性卒中（AIS）是全球范围内高发病率、高死亡率的常见脑血管疾病，其院内神经功能恶化（ND）与患者功能独立性下降及死亡风险升高密切相关。目前临床对ND的识别多滞后于发病后较长时间，易错过干预窗口。ND的发生与缺血进展、出血转化及血脑屏障破坏导致的脑水肿密切相关，而内皮细胞功能障碍在这一过程中发挥关键作用。内皮激活与应激指数（EASIX）是基于乳酸脱氢酶（LDH）、肌酐与血小板计算的新型内皮功能障碍生物标志物，已在血液系统疾病、实体瘤、脓毒症及急性心肌梗死的预后评估中显示出价值，但其与AIS患者ND及死亡风险的关联尚未见报道。为此，研究人员基于大型重症监护数据库开展回顾性队列研究，旨在明确EASIX与AIS患者ND及短期死亡风险的关联，并探索ND是否在该关联中起中介作用，为后续内皮功能障碍与卒中后神经恶化的机制研究提供依据。该研究发表于《Acta Neurologica Scandinavica》。

关键技术方法

研究采用回顾性队列设计，数据来源于2008—2022年Medical Information Mart for Intensive Care IV（MIMIC-IV）数据库，纳入年龄≥18岁、入住ICU且住院时间≥24小时的AIS患者，排除EASIX计算指标缺失或ND信息缺失者。研究结局为ICU住院期间ND（定义为格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分下降≥2分）与28天全因死亡。EASIX经对数转换后以中位数0.40分为两组。统计分析采用多变量logistic回归分析ND影响因素，Cox回归分析28天死亡风险，通过倾向评分匹配（PSM）与重叠加权（OW）验证结果稳健性，并以乘积分布法进行中介效应分析，所有分析均采用双侧检验，p<0.05为差异有统计学意义。

研究结果

3.1 患者特征

最终纳入1157例患者，平均年龄65.98±15.81岁，女性占48.66%。28天死亡率为26.36%，ND发生率为58.17%。按Ln(EASIX)中位数分组后，高Ln(EASIX)组男性、脓毒症、糖尿病、恶性肿瘤比例更高，机械通气使用率更高，且序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、炎症及肾功能指标更差，血小板计数更低，组间差异均有统计学意义（均p<0.05）。

3.2 EASIX与ND及28天死亡风险的关联

多变量分析显示，Ln(EASIX)作为连续变量时与ND风险升高独立相关（OR=1.29，95%CI：1.14–1.47，p<0.001）；以中位数分组后，Ln(EASIX)≥0.40组ND风险较<0.40组升高56%（OR=1.56，95%CI：1.17–2.07，p=0.002）。针对28天死亡风险，连续Ln(EASIX)在多变量模型中未达统计学意义，但分组分析显示Ln(EASIX)≥0.40组死亡风险较<0.40组升高47%（HR=1.47，95%CI：1.12–1.94，p=0.006）。Kaplan-Meier生存曲线进一步证实高Ln(EASIX)组28天生存率显著更低（log-rank p<0.0001）。

3.3 亚组分析

在预设亚组中，连续Ln(EASIX)与ND的正关联在多数亚组保持一致，仅脓毒症与恶性肿瘤亚组未达统计学意义。分组分析显示，Ln(EASIX)≥0.40与ND风险升高的关联在男性、无脓毒症、无糖尿病及有无恶性肿瘤患者中均显著，而在女性、脓毒症及糖尿病患者中未达统计学意义。针对28天死亡风险，连续Ln(EASIX)仅在无恶性肿瘤患者中显著相关，分组分析显示该关联在女性、无脓毒症、无糖尿病及无恶性肿瘤患者中均显著。所有亚组的交互作用检验均无统计学意义（均p>0.05），提示关联在不同人群中整体一致。

3.4 敏感性分析与预测效能

PSM与OW分析均验证了主结果的稳健性：PSM后Ln(EASIX)≥0.40仍与ND（OR=1.53，95%CI：1.08–2.16，p=0.017）及28天死亡（HR=1.42，95%CI：1.02–1.97，p=0.039）风险升高独立相关，OW分析结果一致。受试者工作特征（ROC）曲线显示，Ln(EASIX)预测ND的曲线下面积（AUC）为0.658（95%CI：0.626–0.689），预测28天死亡的AUC为0.664（95%CI：0.628–0.699），提示其单独预测效能有限。

3.5 中介分析

以ND为时间依赖性协变量的中介分析显示，Ln(EASIX)≥0.40与28天死亡风险升高独立相关（HR=1.47，95%CI：1.12–1.94，p=0.006），且ND本身与死亡风险升高相关（HR=2.18，95%CI：1.64–2.89，p<0.001）。乘积分布检验证实ND的中介效应显著（β=0.35，95%CI：0.11–0.63），中介比例达89.34%，支持ND部分介导EASIX与死亡的关联。

讨论与结论

讨论部分指出，本研究首次将EASIX与AIS患者的ND及短期死亡风险关联起来，拓展了EASIX的临床应用场景。EASIX各组分均与卒中后神经损伤及预后相关，其联合指标可综合反映内皮损伤、组织代谢应激与凝血功能紊乱，可能通过加重血脑屏障破坏促进ND发生，进而增加死亡风险。研究同时指出局限性：采用GCS下降定义ND易受镇静、代谢紊乱等非卒中因素影响，导致ND发生率高于非ICU队列；单中心ICU人群的选择偏倚可能限制结果外推；MIMIC-IV数据库缺乏梗死体积、侧支循环等卒中特异性指标，可能存在残余混杂；EASIX仅基于入院首次检测值，未能反映动态变化；中介分析受观察性设计限制，无法确立因果关系，89.34%的中介比例仅为假说生成性结果。

结论部分总结，在这项AIS重症患者回顾性队列研究中，高EASIX评分与ND及28天死亡风险升高相关，ND可能部分解释EASIX与短期死亡的关联。未来需前瞻性研究验证上述关联，并探索EASIX联合其他临床指标是否能优化AIS患者的ND与死亡风险分层。