综述：晚期卵巢癌一线免疫治疗联合或不联合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂：一项纳入贝伐珠单抗使用情况、分子状态及程序性死亡配体1表达的荟萃分析

尽管接受初始治疗可获得缓解，但卵巢癌患者复发风险仍较高，生存预后较差。研究人员针对卵巢癌开展了免疫检查点抑制剂单药或联合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂的疗效探索，现有研究结果存在异质性。本研究为一项随机Ⅲ期试验的荟萃分析，研究人员系统检索了PubMed、EMBASE、ClinicalTrials.gov及国际会议摘要，设置两项比较：①全程单药免疫治疗组与对应对照组；②免疫治疗联合PARPi组与对应对照组。主要终点为无进展生存期(PFS)，分析覆盖总人群及按贝伐珠单抗使用情况、乳腺癌易感基因(BRCA)/同源重组缺陷(HRD)状态、程序性死亡配体1(PD-L1)表达的分层亚组。共纳入6项试验，合计6465例患者。总人群中，单药免疫治疗未改善PFS[风险比(HR)0.94，95%置信区间(CI)0.85–1.05]，免疫治疗联合PARPi也未带来显著获益(HR 0.83，95% CI 0.62–1.12)。特定亚组可见潜在获益信号：免疫治疗联合PARPi及贝伐珠单抗可显著延长PFS(HR 0.71，95% CI 0.58–0.85)；HRD阳性、BRCA野生型及PD-L1阴性人群接受该联合方案的PFS优于对照组(HR分别为0.71，95% CI 0.52–0.97；HR 0.72，95% CI 0.57–0.91)；HRD阴性患者中单药免疫治疗呈现轻微优势(HR 0.87，95% CI 0.78–0.98)。研究结论指出，晚期卵巢癌一线治疗中，免疫检查点抑制剂±PARPi在未筛选的总人群中未获得PFS获益，但特定亚组的疗效信号支持后续开展生物标志物驱动、设计优化的临床试验。

1. 引言

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中致死率最高的瘤种，多数患者确诊时已处于晚期。当前标准一线治疗为肿瘤细胞减灭术联合铂类-紫杉醇化疗，后续予以PARPi或贝伐珠单抗维持治疗。即便接受理想手术且初始化疗缓解，患者复发风险仍较高，总人群中位无进展生存期(PFS)为14~30个月，BRCA突变或同源重组缺陷(HRD)阳性肿瘤患者生存相对更长，但总体5年总生存率仍仅约50%，亟需新型治疗策略。免疫检查点抑制剂(ICIs)已在子宫内膜癌、宫颈癌等多个实体瘤中获批，为卵巢癌治疗提供了潜在方向。卵巢癌属于免疫源性肿瘤，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)与较好预后相关，但其肿瘤微环境同时存在调节性T细胞、髓系来源抑制细胞及免疫检查点上调等免疫抑制特征，促进免疫逃逸。既往多项Ⅰ/Ⅱ期研究探索了抗PD-1/PD-L1单抗单药、联合化疗、贝伐珠单抗或PARPi的疗效，临床结局差异较大，因此有必要整合现有证据明确免疫治疗在晚期卵巢癌(AOC)中的作用，本研究旨在通过荟萃分析评估一线免疫治疗的疗效，并按分子状态、PD-L1表达及贝伐珠单抗联用情况进行亚组分析。

2. 方法

2.1 检索策略与筛选标准

本研究遵循《系统综述和荟萃分析优先报告条目》(PRISMA)声明，方案已在PROSPERO注册(CRD420251247595)。研究人员系统检索了PubMed、EMBASE、ClinicalTrials.gov及欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、妇科肿瘤学会(SGO)会议摘要，检索截止时间为2025年12月30日。纳入标准为随机Ⅲ期试验，研究对象为接受一线含铂化疗的晚期卵巢癌患者，干预措施为免疫检查点抑制剂单药或联合PARPi维持治疗，语言限定为英文。由两名独立研究者完成文献筛选与数据提取，分歧由第三位研究者仲裁，若同一队列有多篇报道则纳入最新或样本量最大的文献。提取数据包括第一作者、发表年份、试验名称、入组标准、各臂样本量、治疗分配、随访时间、PFS风险比(HR)及95%置信区间(CI)，以及贝伐珠单抗使用情况、BRCA/HRD突变状态、PD-L1表达等亚组数据。

2.2 试验质量与偏倚风险评估

采用《Cochrane干预措施系统综述手册》的偏倚风险工具进行评估，评价维度包括随机序列生成、分配隐藏、盲法实施、不完整结局数据、选择性结局报告及其他偏倚，判定结果为低风险、高风险或不明风险。

2.3 结局指标

主要终点为PFS，定义为从随机化至首次疾病进展或全因死亡的时间，未发生进展的患者在末次随访时截尾。设置两项比较：比较1为全程单药免疫治疗组与对应对照组，比较2为免疫治疗联合PARPi组与对应对照组。

2.4 统计学分析

采用Review Manager(RevMan)5.3软件进行分析，使用推荐分级的评估、制定与评价(GRADE)系统对证据质量进行评级。通过逆方差法合并HR及95%CI，根据异质性选择固定效应模型或随机效应模型，双侧P<0.05为差异有统计学意义。采用I²统计量(>50%为存在显著异质性)和Cochrane Q检验评估研究间异质性。通过敏感性分析(包括留一法)和亚组分析验证结果的稳健性。

3. 结果

3.1 文献检索结果

初筛共获得164条记录，排除152条不符合标准的文献后，最终纳入6项随机Ⅲ期试验，对应13份研究报告，合计6465例患者。

3.2 纳入研究特征

6项试验均为国际多中心、双盲、随机对照Ⅲ期研究，入组病理类型为上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌Ⅲ~Ⅳ期患者。涉及的免疫检查点抑制剂包括PD-1抑制剂(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、多塔利单抗)和PD-L1抑制剂(阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗)。各试验的治疗设计存在差异：部分试验对照组为化疗±安慰剂±贝伐珠单抗，试验组为化疗联合全程单药免疫治疗或联合PARPi；部分试验对照组为化疗±贝伐izumab后PARPi维持，试验组在此基础上加用免疫治疗。贝伐珠单抗的使用在各试验中不同，部分为强制使用，部分为可选，部分试验未使用。分子状态入组标准也存在差异，部分试验仅入组BRCA野生型患者，部分试验不限分子状态。PD-L1检测采用不同试剂盒与 cutoff 值，研究中均按各自定义划分阳性与阴性。

3.3 无进展生存期分析

总人群分析中，比较1(单药免疫治疗vs对照)的合并HR为0.94(95% CI 0.85–1.05，I²=27%)，GRADE证据质量为中等；比较2(免疫治疗+PARPi vs对照)的合并HR为0.83(95% CI 0.62–1.12，I²=92%)，GRADE证据质量为低，异质性较高。留一法敏感性分析显示，剔除ATHENA-COMBO试验后，免疫治疗联合PARPi的合并效应量更一致。

亚组分析结果显示：①按贝伐珠单抗使用情况分层，接受贝伐珠单抗的患者中，免疫治疗联合PARPi较对照组显著改善PFS(HR 0.71，95% CI 0.58–0.85，I²=61%)，而单药免疫治疗无显著获益(HR 0.97，95% CI 0.82–1.14)；未接受贝伐珠单抗的患者中，两种比较均未观察到显著PFS获益。②按分子状态分层，BRCA突变人群中免疫治疗联合PARPi未带来显著获益(HR 1.03，95% CI 0.76–1.40)；HRD阳性、BRCA野生型人群中，单药免疫治疗无获益(HR 0.93，95% CI 0.69–1.25)，但免疫治疗联合PARPi可显著改善PFS(HR 0.71，95% CI 0.52–0.97，I²=70%)；HRD阴性人群中，单药免疫治疗较对照组显著降低进展风险(HR 0.87，95% CI 0.78–0.98，I²=0%)，而免疫治疗联合PARPi无显著获益。③按PD-L1表达分层，PD-L1阳性人群中两种比较均无显著获益；PD-L1阴性人群中，仅免疫治疗联合PARPi可显著改善PFS(HR 0.72，95% CI 0.57–0.91，I²=72%)，单药免疫治疗无获益。

3.4 总生存期

目前各研究的OS数据尚未完全成熟，现有可得数据未显示免疫治疗在总人群中带来显著的OS获益。

4. 讨论

本荟萃分析表明，在未筛选的晚期卵巢癌总人群中，无论是否联合PARPi，一线免疫治疗均未显著改善PFS，GRADE证据进一步支持该结论的可靠性有限。但特定亚组呈现出潜在获益信号：免疫治疗联合PARPi在联用贝伐珠单抗、HRD阳性BRCA野生型及PD-L1阴性人群中可能获益；单药免疫治疗在HRD阴性人群中或有轻微优势。总人群无获益可能与卵巢癌的分子与临床异质性、肿瘤突变负荷较低、免疫抑制微环境及贝伐珠单抗的免疫调节作用局限有关。PARPi可通过cGAS-STING通路增强免疫原性、上调MHCⅠ类分子表达，弥补VEGF阻断的免疫激活不足，这可能是三药联合获益的机制之一。BRCA突变人群未观察到额外获益，可能与该人群本身对PARPi响应极佳、掩盖了免疫治疗的潜在作用有关。本研究首次全面汇总了晚期卵巢癌一线免疫治疗的Ⅲ期证据，进行了多维度的亚组分析，但也存在局限性：各试验设计、随机时间点、检测方法差异导致异质性较高，部分亚组样本量有限，OS数据不成熟，且无法区分PARPi与免疫治疗的独立贡献。综上，当前不推荐在未筛选人群中常规使用一线免疫治疗，但特定亚群的阳性信号值得在后续生物标志物驱动的优化试验中进一步验证，未来需结合更精细的分子分型与动态生物标志物，提升临床试验设计的精准性。