背景：新辅助化疗联合免疫治疗已成为可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗策略，但术后复发仍较为常见。尽管病理学缓解正日益用于预后评估，治疗后淋巴结状态的预后价值仍不明确。因此，研究人员开展了一项系统综述与荟萃分析，以评估在可切除 NSCLC 中接受新辅助化疗联合免疫治疗后，ypN 状态与生存结局之间的关联。
方法：依据系统评价与荟萃分析优先报告条目（PRISMA 2020）指南，研究人员检索了 PubMed、Web of Science、Scopus、Embase 和 Cochrane Library，自建库起至 2026 年 2 月 26 日。纳入标准为：报道了接受新辅助化疗联合免疫治疗的可切除 NSCLC 患者，且按病理淋巴结缓解分层报告生存结局的研究。预先设定总生存期（OS）为主要结局。无病生存期（DFS）被视为次要结局；当无法进行定量合并时，则对无复发生存期（RFS）进行描述性总结。根据异质性，采用固定效应或随机效应模型合并风险比（HR）及其 95% 置信区间（CI）。
结果：两项研究被纳入 OS 的主要荟萃分析。在预先设定、临床上可比但并不完全相同的淋巴结缓解对比中，不良治疗后淋巴结状态与显著更差的 OS 相关（合并 HR 4.75，95% CI 2.38–9.47；P < 0.00001；I2 = 0%）。对于 DFS 也观察到类似关联（合并 HR 3.54，95% CI 1.71–7.33；P = 0.0007；I2 = 0%）。敏感性分析显示结果一致。对于 RFS，仅 1 项研究提供了可提取数据，提示联合主要病理缓解（MPR）-ypN 分类可能进一步细化预后分层，其中非 MPR ypN+ 组结局最差。
结论：在预先设定、临床上可比但并不完全相同的淋巴结缓解对比中，不良治疗后淋巴结状态与可切除 NSCLC 较差的生存结局相关。由于 OS 和 DFS 的合并分析各仅纳入 2 项回顾性研究，因此在采用标准化病理分类和统一生存终点的前瞻性研究验证之前，应谨慎解读这些结果。
Introduction
文章引言首先界定了可切除非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期治疗格局的变化，即以免疫治疗为基础的新辅助和围手术期策略已显著改变传统治疗模式。正文指出，多个关键临床试验已证实该路径的有效性：CheckMate 816 显示纳武利尤单抗联合含铂双药化疗可显著提高病理完全缓解并延长无事件生存；KEYNOTE-671 进一步将该策略拓展至围手术期方案，证实帕博利珠单抗联合新辅助化疗可改善无事件生存、主要病理缓解（MPR），后续分析还提示总生存期（OS）获益；AEGEAN 同样证明度伐利尤单抗联合新辅助化疗可改善病理完全缓解和无事件生存。基于既往系统综述与荟萃分析，作者指出，相比单纯新辅助化疗，新辅助化疗联合免疫治疗在随机研究中总体具有更优的病理学和疗效结局。
随后，引言强调尽管围手术期免疫治疗取得重要进展，但术后复发仍是核心临床难题，并非所有患者都能从手术后获得相同幅度的长期获益。作者特别指出，不同注册研究采用的治疗范式并不一致，例如 CheckMate 816 评估的是纯新辅助模式，而 KEYNOTE-671 与 AEGEAN 则纳入术后辅助免疫治疗。因此，单凭试验总体阳性结果无法直接解决术后风险分层问题。临床实践中的关键已从“新辅助化疗联合免疫治疗是否有效”转向“哪些术后病理特征能够识别持续高复发风险患者”，从而为强化监测或治疗升级提供依据。
在风险分层工具方面，正文指出新辅助治疗后的病理学评估最具可操作性。国际肺癌研究协会（IASLC）已针对新辅助治疗后切除标本的病理评估提出标准化建议，包括病理完全缓解和主要病理缓解（MPR）的判定。这些指标之所以具有临床吸引力，在于其可于术后即刻获得，并可直接纳入术后决策。然而，作者同时综述了现有证据的局限：近期研究表明，病理缓解与长期生存之间的关系并非最初设想的那样简单。试验层面的荟萃分析显示，病理完全缓解和 MPR 与 2 年无事件生存相关性较强，但对 OS 的替代性较弱且不够精确；另有大样本病理缓解汇总分析提示，除传统的病理完全缓解和 MPR 外，原发肿瘤残余活肿瘤比例阈值可能进一步优化预后评估。作者据此提出，仅依据原发灶病理退缩程度可能不足以完整界定术后风险。
在此背景下，文章自然引出了治疗后病理淋巴结状态（ypN）的研究价值。作者认为，即使原发肿瘤已明显退缩，残余淋巴结病灶仍可能提示全身性肿瘤控制不充分，因此其预后信息可能超越单纯 MPR。文中总结，已有回顾性研究支持这一观点，但证据仍有限且异质性明显。不同研究采用的分类框架并不统一，包括简单的 ypN0 对比 ypN+、区分天然淋巴结阴性与降期后淋巴结阴性、基于淋巴结病理缓解构建分层，以及 MPR-ypN 联合模型等。这些研究共同提示，将淋巴结状态与原发灶反应整合，可能比单一指标更有助于预后分层。然而，2023 至 2026 年发表的相关研究在样本量、亚组定义、随访时长以及结局终点方面差异较大，涉及 OS、无病生存期（DFS）、无复发生存期（RFS）和无进展生存期（PFS）等，从而削弱了跨研究比较性。
基于上述不确定性，作者提出本研究目的：通过系统综述与荟萃分析，评估接受新辅助化疗联合免疫治疗并手术切除的 NSCLC 患者中，治疗后淋巴结状态的预后意义。其核心问题是：在临床上可比但定义不完全一致的淋巴结反应框架下，不良治疗后淋巴结状态是否持续与较差生存相关，以及术后淋巴结评估在这一不断演变治疗格局中的风险分层作用。
Methods
方法学部分首先说明，本研究遵循系统评价与荟萃分析优先报告条目（PRISMA 2020）声明，并参照 Cochrane 干预系统综述手册的方法学建议开展。研究方案已在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）完成预注册，注册号为 CRD420261353461，这有助于提高研究透明度并减少选择性报告偏倚。
检索策略方面，研究人员由两名评价者独立完成数据库检索，检索范围涵盖 PubMed、Embase、Web of Science Core Collection、Scopus 及 Cochrane Library，自建库起至 2026 年 2 月 26 日。检索式联合了主题词与自由词，围绕四个核心概念展开：非小细胞肺癌、新辅助化疗联合免疫治疗、病理性淋巴结状态以及生存结局。同一概念内部使用 OR 连接，不同概念之间使用 AND 连接，并依据不同数据库的索引体系与语法进行适配。此外，研究人员还人工筛查纳入研究及相关综述的参考文献，以补充遗漏文献。
纳入与排除标准界定较为清晰。纳入研究需满足以下条件：患者为组织学证实的可切除或潜在可切除 NSCLC；接受新辅助化疗联合免疫治疗后行手术切除；报告术后病理淋巴结状态（ypN）；并至少报告一个按治疗后淋巴结状态分层的生存结局，或可提取/估算比较性效应量。主要结局为 OS，次要结局为 DFS；若 RFS 无法定量合并，则进行描述性总结。排除标准包括：仅接受新辅助化疗或单纯免疫治疗且无法分离化疗联合免疫治疗数据者；不可切除或转移性疾病、非 NSCLC 组织学类型，或混合人群中无法提取可切除 NSCLC 数据者；未报告 ypN 或未进行基于淋巴结状态的预后比较者；缺乏可提取生存数据者；以及综述、社论、病例报告、会议摘要、研究方案和重复发表文献。若存在队列重叠，则保留预后数据最完整或随访时间最长的研究。
文献筛选由两名研究人员独立分两阶段进行：先去重后进行题名与摘要初筛，再对潜在合格研究全文评估。分歧通过讨论解决，必要时由第三位研究者裁决。数据提取亦由两名研究人员独立完成，采用标准化表格收集第一作者、发表年份、国家、研究设计、研究对象、样本量、基线临床病理特征、治疗细节、病理淋巴结反应分类、病理缓解变量及生存结局等信息。对于时间-事件结局，优先提取多变量分析所得风险比（HR）及 95% 置信区间（CI）；若无校正估计值，则提取单变量 HR 用于描述性或敏感性分析，但不优先用于主要合并分析。
考虑到部分研究在同一参考组下报告多个 HR，为避免重复计数，作者预先规定：在主要荟萃分析中，每项研究仅保留一个符合条件的比较。具体采用分层优先规则：优先选择基于治疗后病理淋巴结状态的比较，而非复合性或探索性亚组模型；优先选择研究间临床可比性最高的对比；优先选择来自整体研究人群而非受限亚组的估计值。来自同一研究的其他可用比较则纳入敏感性分析。对于如 MPR-ypN 联合分类这类虽具临床意义但统计学上并不独立的亚组结构，则进行描述性总结而不强行定量合并。
质量评价采用 Newcastle–Ottawa Scale（NOS），从选择性、可比性和结局三个维度评估非随机研究的方法学质量，总分 0–9 分，由两名研究人员独立完成并在必要时通过第三方讨论解决分歧。统计分析使用 Review Manager（RevMan）5.4.1 软件进行。HR 及 95%CI 用于合并时间-事件结局，并转换为 log(HR) 及相应标准误。异质性采用 Cochran’s Q 检验和 I
2 统计量评估；I
2 < 50% 时采用固定效应模型，否则采用随机效应模型；双侧 P < 0.05 视为差异具有统计学意义。
作者进一步强调，主要定量合并聚焦于 OS，因为其是最明确的生存终点；DFS 作为次要终点单独分析；DFS、RFS 和 PFS 虽均为复发相关终点，但因事件定义、随访框架与删失规则可能不同，因此不予混合合并。RFS 与 PFS 在单研究可用、终点定义不一致或存在共享参考组亚组结构时，均采用描述性汇总。整体而言，方法学设计突出了两个关键原则：一是尽量保持统计独立性，二是承认不同研究淋巴结反应定义的临床可比性而非完全一致性，从而使合并结果更符合现有证据结构。
Results
结果部分首先报告文献筛选流程。自数据库建库起至 2026 年 2 月 26 日，共检索到 179 条记录，去除 85 条重复文献后，94 篇文献进入题名与摘要筛查，68 篇接受全文评估，最终 5 项研究符合纳入标准并进入定性分析，且均对至少一个定量分析提供了数据。由于不同研究在结局类型、效应量可得性及亚组结构上存在差异，进入各项定量分析的研究数量并不相同。
纳入研究的总体特征显示，5 项研究均为回顾性观察性队列，研究目的均涉及可切除 NSCLC 患者在接受新辅助化疗联合免疫治疗并手术切除后，病理缓解与治疗后淋巴结状态的预后意义。研究地区主要为中国和美国，但在样本量、基线淋巴结状态、治疗路径及病理分型方法上差异较大。病理学定义层面，MPR 与 ypN 的基本概念总体一致，但具体分组策略差异显著，包括单纯 ypN0 对比 ypN+、天然 N0/降期 N0/ypN+ 三分法、转移淋巴结 MPR 分层，以及 MPR-ypN 联合亚组模型等。生存终点报告亦不一致：多数研究报告 OS，部分研究报告 DFS，另有研究采用 RFS 或 PFS，这也是定量合并受限的重要原因。
质量评价显示，纳入研究的主要偏倚来源与回顾性设计及混杂因素调整不充分有关。多数研究在选择性领域得分较高，但可比性在部分队列中不足，原因在于多变量校正不完整或未一致报告。此外，不同研究的术后治疗策略与随访方案存在差异，也可能影响结局评估一致性。因此，作者提醒读者在解释合并结果时应充分考虑这些方法学限制。
在主要结局 OS 分析中，仅有 2 项研究进入主要荟萃分析。由于两项研究均在共享参考组基础上报告多个 HR，作者按预设规则各选取 1 个比较用于主分析。结果显示，在两个临床上可比但定义不完全一致的淋巴结反应对比中，不良治疗后淋巴结状态与更差的 OS 显著相关，合并 HR 为 4.75，95%CI 2.38–9.47，P < 0.00001，且未检测到异质性（I
2 = 0%）。所采用的主要比较分别为 cN2→ypN+ 对比 cN1→ypN−，以及 ypN+ 对比天然 N0。作者特别指出，虽然这两种暴露定义并不完全一致，但均共同指向一个临床信号，即残余淋巴结病灶或不利的治疗后淋巴结反应模式与长期生存不良相关。
敏感性分析进一步检验结果稳健性。当以 cN1→ypN+ 对比 cN1→ypN− 替代原定比较时，结果仍显著，HR 为 4.46，95%CI 2.13–9.34，I
2 = 0%；当以 cN2→ypN− 对比 cN1→ypN− 替代时，合并结果同样保持统计学意义，HR 为 3.44，95%CI 1.64–7.20，I
2 = 0%。但若将 ypN+ 对比天然 N0 替换为降期 N0 对比天然 N0，则在随机效应模型下合并效应减弱且不再显著，HR 为 2.88，95%CI 0.97–8.56，P = 0.06，且异质性增至 I
2 = 51%。尽管效应量大小有所波动，但关联方向整体一致。作者还进行了探索性分析，将全部 5 个可用比较纳入，结果仍显示不良淋巴结状态与更差 OS 相关，但因比较之间并非相互独立，故该结果仅作探索性参考。
次要结局 DFS 的主要荟萃分析同样纳入 2 项研究。由于每项研究也均提供多个可用 HR，作者按预设规则选择 1 个比较进入主分析。结果表明，在临床相关但定义异质的淋巴结反应框架下，不良淋巴结反应与更差 DFS 显著相关，合并 HR 为 3.54，95%CI 1.71–7.33，P = 0.0007，I
2 = 0%。主分析所纳入的比较分别为转移淋巴结 MPR 阴性对比阳性，以及 ypN+ 对比天然 N0。作者据此认为，这提示在相关但不完全相同的淋巴结反应结构中，不良术后淋巴结表现持续传递不良复发风险信号。
DFS 的敏感性分析结果也较一致。若以 ypN1-N2 对比 ypN0 替代转移淋巴结 MPR 阴性/阳性比较，则合并 HR 为 3.16，95%CI 1.53–6.54，I
2 = 0%；若以降期 N0 对比天然 N0 替代 ypN+ 对比天然 N0，则合并 HR 降至 2.38，95%CI 1.15–4.91，但仍具有统计学意义，且 I
2 仍为 0%。探索性地纳入全部 4 个可用比较后，也得到方向一致的结果，但同样受限于非独立比较问题。
关于 RFS，仅有 1 项研究可提取数据，因此未实施定量合并。该研究显示，ypN0 状态和达到 MPR 均与更佳 RFS 相关，而联合 MPR-ypN 分类可进一步细化预后分层。以 MPR ypN0 为参考组，多变量分析提示 non-MPR ypN0、MPR ypN+ 以及 non-MPR ypN+ 的 RFS 均更差，其中 non-MPR ypN+ 组预后最差，2 年 RFS 率为 55.2%。作者据此提示，单一病理指标可能不足以全面刻画术后复发风险，原发灶病理反应与淋巴结状态的联合解读可能更具临床意义。
Discussion
讨论部分首先概括本研究的核心发现：在数量有限的回顾性研究中，不良治疗后淋巴结状态或较差淋巴结反应与接受新辅助化疗联合免疫治疗后可切除 NSCLC 的较差生存显著相关，包括 OS 和 DFS 两个层面。但作者同时明确指出，当前证据基础有限，且合并分析中的暴露定义属于“临床可比但不完全相同”的范畴，因此结果更适合被理解为一个稳定的不良预后信号，而非对单一统一 ypN 定义的精确效应估计。
作者从临床和生物学两方面解释 ypN 状态的重要性。临床上，尽管原发肿瘤的 MPR 和病理完全缓解已被广泛接受为疗效指标，但这些指标并不能完整反映全身肿瘤负荷。本文结果支持淋巴结评估具有非冗余的预后分层价值：即使原发灶退缩明显，持续存在的淋巴结残余病灶仍可能提示更高的微转移负荷和更强的复发风险。纳入研究中的个体队列也支持这一点，例如有研究显示 ypN+ 患者的 DFS 和 OS 均显著差于天然 N0 与降期 N0，而后两者之间结局相近，提示驱动术后风险的关键因素更可能是残余淋巴结病变本身，而非治疗前结节状态；另有研究则发现，治疗后淋巴结分期对长期预后的预测价值优于基线临床分期。
在生物学层面，文章指出持续性淋巴结病灶可能不仅代表局部区域残余病灶，更可能反映系统性治疗应答不充分和持续复发风险。肿瘤引流淋巴结不仅是转移通道，也是抗肿瘤 T 细胞启动与免疫耐受调控的重要免疫微环境枢纽。随着淋巴结转移进展，该微环境可能向免疫抑制状态转变，促进耐药克隆持续存在并进一步播散。因此，ypN+ 状态可能捕捉到原发灶退缩指标无法充分反映的残余风险成分。这也解释了为何联合模型可能优于单一指标：MPR 与 ypN 联合分层可进一步扩大预后区分度，尤其 non-MPR/ypN+ 亚组表现出最差的 RFS。
讨论中还将本研究结果置于围手术期免疫治疗更广阔的证据背景中。作者指出，近年来围手术期研究更多地较早观察到病理缓解和事件相关终点的改善，而 OS 的成熟通常较晚，且并不总能与中间终点等幅对应。既有试验层面分析已显示，病理完全缓解和 MPR 与短期无事件生存关系紧密，但与 OS 的相关性较弱。更新的 CheckMate 816 和 KEYNOTE-671 生存结果则表明，围手术期免疫治疗可带来 OS 获益。在这一背景下，本文认为 ypN 状态可能提供原发灶病理退缩之外的补充性术后风险信息，但当前证据仍更支持“进一步验证”而非“立即临床定论”。
对于 DFS 和 RFS 的解释，作者保持了审慎态度。DFS 的方向与 OS 一致，但因各研究中淋巴结反应框架并不相同，故仅能视为支持性证据而非决定性证据。RFS 部分虽然仅有单项研究，但其结果提示术后风险很可能无法由任一单独病理指标完全解释。MPR 与 ypN 并非彼此替代：原发灶病理缓解并不意味着复发风险消失，淋巴结清除也不能完全界定患者预后。由此，作者主张术后病理评估应朝着“整合式解释框架”发展，即联合原发灶反应和淋巴结状态进行风险评估。
最后，作者系统总结了研究优势与局限。优势在于：研究问题聚焦且具有明确临床意义；方案预注册并遵循 PRISMA 2020；对于非独立亚组比较采取了预先规定的处理方法，通过保持主要分析的统计独立性并以敏感性分析检验稳健性，降低了夸大合并精度的风险；同时区分了可定量综合与更适合描述性总结的结果类型。局限则主要包括：纳入研究数量少，仅 5 项回顾性队列，且每个主要合并分析仅纳入 2 项研究，导致统计效能有限、效应估计精度不足且推广性受限；不同研究在淋巴结反应分类、亚组结构、基线淋巴结分期、围手术期治疗策略及结局定义上存在明显异质性；由于均为回顾性研究，证据确定性总体较低，合并结果仍可能受到残余混杂、选择偏倚、术后治疗差异、监测强度和随访时间不一致的影响。
总体而言，文章认为治疗后淋巴结状态可能捕捉到可切除 NSCLC 在新辅助化疗联合免疫治疗后一个具有临床意义的残余风险维度。在当前证据水平下，ypN 状态应被视为一种有前景但尚未充分验证的术后预后因素。未来仍需采用标准化病理分类和统一生存终点的前瞻性多中心研究，以明确其如何与原发灶病理反应、治疗前分期及其他术后风险标志物共同整合，用于更精准的术后风险分层。
