通过减法法进行的全基因组关联研究（GWAS-by-subtraction）揭示了2型糖尿病无关的妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus）的新遗传机制及其对健康的潜在影响

摘要

背景

妊娠糖尿病（GDM）的病因包括2型糖尿病（T2D）相关机制和与T2D无关的机制。然而，现有的研究仅评估了与T2D相关的基因位点对GDM的影响，这限制了我们评估遗传变异或生物通路在多大程度上是GDM特有性的能力。

方法

我们通过基因组结构方程模型（SEM）从针对GDM的全基因组关联研究（GWAS）数据中剔除针对T2D的遗传效应，以揭示与GDM中与T2D无关的成分相关的基因位点。在GWAS减法法的发现阶段，我们使用了FinnGen研究中GDM和T2D的GWAS汇总统计信息作为输入潜在变量（16,802例GDM病例和237,816例对照组；71,728例T2D病例和369,007例对照组）。在复制阶段，我们采用了之前报道的GDM和T2D GWAS的汇总统计信息作为输入（21,263例GDM病例和301,918例对照组；50,409例T2D病例和523,897例对照组）。我们对具有全基因组显著性的变异进行了功能注释，并进行了包括转录组范围和蛋白质组范围的关联分析、基于汇总数据的孟德尔随机化、连锁不平衡分数回归以及孟德尔随机化等综合分析，以探索GDM中与T2D相关和无关的成分的遗传模式。

结果

在发现阶段，我们发现了69个与GDM中与T2D无关的成分相关的独立全基因组显著位点，其中49个SNP在用作输入的GDM GWAS中并不显著。GDM中与T2D无关的成分仅与依赖于母亲遗传效应的出生体重存在遗传相关性（rg = 0.19；P = 0.01），而GDM中与T2D相关的成分则与依赖于胎儿遗传效应的出生体重存在遗传相关性（rg = -0.22；P = 4.76 × 10^-7）。与GDM中与T2D无关的成分相关的基因位点映射到与朗格汉斯岛、神经干细胞、血液中的甘露糖水平、《嗜热链球菌》和《普通拟杆菌》的丰度、葡萄糖和碳水化合物稳态以及MAPK级联反应和腺苷酸环化酶激活的G蛋白偶联受体信号通路相关的基因。

结论

我们识别出了可能之前被T2D掩盖的GDM的独立遗传成分、基因位点和基因，为GDM的早期检测和管理提供了更准确的目标。