左炔诺孕酮（Levonorgestrel，LNG）是一种第二代合成孕激素，已广泛用于紧急避孕口服片剂、宫内节育器以及经皮植入剂。当前研究的主要目标是评估LNG原料药在多晶型和纯度方面的变异性，并考察该化合物在所选有机溶剂、药用载体和生物相关介质中的稳定性。研究人员采用多种分析技术对来自11家不同供应商的LNG样品开展固态分析，包括傅里叶变换红外光谱（FTIR）、拉曼光谱、固态与液态核磁共振波谱（NMR）、差示扫描量热法（DSC）、热重分析（TGA）、粉末X射线衍射（XRPD）、广角X射线散射（WAXS）、小角X射线散射（SAXS）以及扫描电子显微镜（SEM）。此外，研究还通过动态蒸气吸附（DVS）考察LNG的吸湿性。对不同来源LNG进行的综合固态研究显示，各样品仅在热学性质方面存在轻微差异。总体而言，所有供应商提供的均为同一种LNG多晶型，且该化合物在升高温度及相关有机溶剂条件下表现出较高的物理稳定性，提示加工过程中发生多晶型转变的风险有限。此外，研究获得了LNG在广泛相关有机溶剂、溶出介质和药用载体中的平衡溶解度数据，这将有助于支持含LNG新剂型的开发。
该文发表于《European Journal of Pharmaceutical Sciences》，围绕左炔诺孕酮（Levonorgestrel，LNG）原料药的处方前性质展开系统研究，核心在于评估不同供应商来源的材料差异，并建立其固态稳定性与溶解度数据库，为新型避孕制剂开发提供基础。研究背景在于，LNG作为临床应用广泛的第二代合成孕激素，已用于紧急避孕片、宫内节育系统和皮下植入制剂等多个剂型，同时也被视为开发自我给药型长效避孕系统的重要候选活性药物成分。由于LNG可存在不同晶型，而晶型差异可能影响溶解、稳定性、加工行为乃至生物利用度，因此在制剂开发早期明确其供应来源差异、多晶型稳定性和溶解行为具有重要意义。既往文献虽报道LNG具有α、β和γ三种多晶型，但公开领域中缺乏针对不同供应商原料药差异性的系统比较，也缺乏其在多类有机溶剂、药用载体和生物相关介质中的完整溶解度数据。正因如此，开展该项研究有助于降低原料来源变化带来的开发风险，并提升处方设计和工艺放大的稳健性。
研究人员围绕三个层面展开工作：其一，对11家供应商提供的LNG样品进行系统固态表征，比较其晶型、纯度、热学性质、吸湿性、粒径与形貌差异；其二，通过浆料实验和成膜实验考察LNG已交付晶型在多种溶剂和不同温度下的多晶型稳定性及无定形化倾向；其三，测定LNG在多种有机溶剂、药用载体和生物相关介质中的平衡溶解度。研究结论表明，不同供应商来源的LNG总体表现出高度一致的固态性质，所有样品均呈现相同多晶型，并具备较高结晶度和显著物理稳定性；在多种常用工艺溶剂与升高温度条件下未发生可检测的多晶型转变；LNG吸湿性极低，不易形成无定形态；同时，该研究建立了较完整的LNG溶解度谱，为后续口服、注射、贴剂、微针和聚合物基递药系统的开发提供了关键参数。整体而言，该研究的重要意义在于从处方前研究角度显著降低了LNG在跨实验室、跨供应商开发中的原料不确定性。
本研究主要采用以下关键技术方法：以11个不同供应商来源的LNG样品为研究对象，综合运用衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）、拉曼光谱、粉末X射线衍射（XRPD）、广角/小角X射线散射（WAXS/SAXS）、差示扫描量热法（DSC）、热重分析（TGA）、固态与液态核磁共振（ssNMR/lqNMR）、动态蒸气吸附（DVS）、扫描电子显微镜（SEM）和激光衍射等方法评价固态性质；通过高效液相色谱（HPLC）测定纯度与平衡溶解度；通过不同溶剂、不同温度下的浆料稳定性实验及二氯甲烷（DCM）成膜法考察多晶型转化和无定形化可能性。
在“3.1. Solid-state analysis of LNG”部分，研究人员首先评估了不同批次LNG的固态特征。ATR-FTIR结果显示，各批次红外谱图基本完全重叠，吸收带未见明显位移，提示不同来源样品化学结构环境高度一致。拉曼光谱同样显示各批次特征峰重叠，未观察到显著峰位偏移或峰形展宽，说明不同供应商样品具有相同的振动模式和较高结晶度。进一步的XRPD分析显示，各批次均出现强而清晰的布拉格（Bragg）衍射峰，提示晶态特征明显，且样品间衍射图谱无显著差异。SAXS/WAXS结果进一步验证了各批次相纯度（phase purity）的一致性。结合XRPD主峰位置与既往文献比较，研究人员认为所有批次所对应的多晶型均与文献所述γ型一致，尽管ATR-FTIR特征与既往对γ型的个别描述并不完全吻合。
在热学性质方面，DSC结果表明每个样品仅出现一个吸热峰，对应熔融温度（T
m ）约237.8–241.4 °C，总体与既往报道范围一致。部分批次如Mikromol和Target Mol的熔点略低，但差异较小。研究人员指出，LNG熔融过程可能伴随分解，因此峰面积积分所得熔融焓同时包含熔融和分解贡献。TGA结果显示，大多数样品具有两步主要分解过程，而Muse批次表现为三步分解。所有样品在100 °C以下均无明显失重，说明不存在表面吸附水或残余结晶溶剂；大多数样品在约190 °C前保持较高热稳定性。HPLC纯度测定显示，各批次实验纯度总体较高，多数接近供应商标示值，个别样品存在一定偏差，但不足以解释整体固态差异。为进一步确认纯度与结构一致性，研究人员选取部分批次进行液态
1 H NMR和
13 C NMR分析，结果显示谱图基本一致，未见除LNG外的可检测杂质信号。固态核磁结果中，Target Mol样品某些峰出现轻微展宽和肩峰，提示可能存在细微晶体学差异，但整体仍与其他样品高度相似。
在吸湿性和粒子学特征方面，DVS数据显示各批次LNG在75 %相对湿度（RH）下的质量增加均低于0.012 %（w/w），据此可判定LNG为非吸湿性（non-hygroscopic）化合物，这对于储存、包装和制剂稳定性具有积极意义。激光衍射分析用于比较部分批次粒径分布，初始测量出现双峰分布，但结合SEM观察，较大粒径峰更可能源于湿法分散过程中的可逆团聚，而非真实粗颗粒。经搅拌和超声后，次级大粒径峰减弱，而主峰保持稳定。SEM结果表明多数样品形貌差异不大，但Target Mol和Mikromol粒径略小，这可在一定程度上解释其熔点偏低现象。研究人员据此认为，不同供应商来源LNG发生晶型差异的风险较低，原料来源变更引起的固态风险总体较小。
在“3.2. Investigation of polymorphic stability”部分，研究人员重点考察了LNG交付晶型的稳定性。既往文献报道LNG存在三种多晶型，但本研究尝试复现这些晶型时，仅获得与γ型一致的XRPD图谱。为评估加工过程中晶型转换风险，研究人员选取OOI批次，在NMP、DMF、THF和DMSO中，于22、30、37和60 °C条件下开展浆料实验；同时还在乙酸乙酯、二甘醇二甲醚（diglyme）、diglyme:water 95:5（v/v）和二氯甲烷中进行室温浆料实验。XRPD结果表明，所有回收固体与起始物图谱一致，未见任何多晶型转变或溶剂化物形成。研究人员据此认为，LNG与这些有机溶剂之间的溶质-溶剂亲和作用较弱，不足以驱动固态转变，这与其较高热稳定性相一致，也说明在相关制剂加工条件下发生晶型变化的风险较低。
为进一步评估无定形化倾向，研究人员采用基于二氯甲烷的溶剂法，在22–175 °C玻片上进行成膜，随后真空干燥并用XRPD分析。结果未见无定形材料典型的弥散晕环（halo），所得样品仍显示与起始晶体相同的衍射图谱，表明LNG具有较强的结晶保持倾向，难以获得100 %无定形态。该部分结果总体说明，γ型LNG晶型稳定性很高，无论是在多种有机溶剂中形成浆料，还是暴露于较高温度条件下，均不易发生晶型转变或无定形化，因此药物加工过程中的固态变化风险较低。
在“3.3. Solubility of LNG in organic solvents, pharmaceutical vehicles and dissolution media”部分，研究人员系统建立了LNG在不同溶剂体系中的平衡溶解度数据。于有机溶剂中，LNG在N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）中的溶解度最高，达134.80 mg/mL，其次为N,N-二甲基乙酰胺（DMA）95.83 mg/mL、二甲基亚砜（DMSO）57.56 mg/mL和二甲基甲酰胺（DMF）57.33 mg/mL；在四氢呋喃（THF）和1,4-二氧六环中的溶解度亦较高，而在甲苯、乙腈、异丙醇中较低。这些数据提示，NMP、DMA、DMSO、DMF等可作为高效溶剂，而THF和1,4-二氧六环等既能较好溶解LNG，也适用于某些可降解聚合物体系的加工，因此对微针和聚合物载体制备具有实际价值。
在水性介质中，由于LNG极难溶于水，未添加增溶剂时其溶解度低于方法检出限，因此在pH 1.2盐酸溶液、pH 4.5乙酸缓冲液和pH 7磷酸盐缓冲液（PBS）中的数据无法有效获得。于生物相关介质中，LNG在FaSSIF中的溶解度为2.57 μg/mL，在FeSSIF中为8.82 μg/mL，显示进食状态模拟肠液具有一定增溶作用。在药用载体方面，100 % Transcutol®中的溶解度最高，达6467.33 μg/mL，其次为100 % PEG 400、100 %甘油和100 %丙二醇。环糊精（cyclodextrin）增溶作用尤为突出，其中磺丁基醚-β-环糊精（Sulfobutylether-β-cyclodextrin，SP-β）优于羟丙基-β-环糊精（Hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-β），且溶解度随浓度升高而增加。表面活性剂方面，在0.5–5 %（w/v）范围内，阳离子表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）对LNG的增溶能力显著高于多数非离子表面活性剂；在非离子体系中，Brij 35®、Kolliphor EL®、PS20、PS80及Labrasol Alf®均表现出浓度依赖性增溶，其中10 % Brij 35®效果最佳之一。整体来看，该研究所提供的溶解度数据可用于支持制剂设计、药物装载预测、释药研究和药代动力学给药体系开发。
讨论部分表明，本研究通过多技术交叉验证，较完整地勾勒出LNG原料药的处方前性质特征。不同供应商样品在谱学、衍射学、热分析和核磁层面均表现出高度一致性，说明该药物在公开市场上的原料来源差异对晶型和基础固态性质影响有限。尽管个别批次在熔点、分解曲线或ssNMR线型上存在细微差异，但这些差异主要与粒径、可能的残余溶剂或局部晶体学特征有关，而非明确的多晶型变化。LNG显著的非吸湿性、热稳定性和抗多晶型转化能力，使其在多种加工场景中具有较低的固态风险。与此同时，研究建立的广泛溶解度谱弥补了该药物公开数据的不足，可直接服务于新型避孕制剂，尤其是聚合物基给药系统、微针、经皮系统和注射制剂的开发决策。
研究结论部分可译为：左炔诺孕酮（Levonorgestrel，LNG）是一种水溶性极差且多晶型多样性有限的化合物。尽管已有若干关于LNG的处方前研究，但其在多种溶剂、药用载体和溶出介质中的溶解度及物理稳定性仍缺乏系统而全面的数据。为此，研究人员对多个来源的LNG进行了深入固态研究，以评估来源变异的潜在影响。光谱学分析，即傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和拉曼光谱，以及X射线衍射测定表明，所有LNG样品均具有明显结晶性，并在各批次间表现出一致的相纯度。值得注意的是，在多种溶剂中的浆料实验后未观察到多晶型转变，表明该化合物具有较高的物理稳定性，这一点亦得到了热分析的进一步证实。此外，对多个供应商来源LNG的分析总体显示，不同供应商之间的固态性质基本一致，这将显著降低不同实验室使用不同来源LNG开展研发工作的风险。本研究报告的LNG溶解度数据覆盖了多种药用载体、有机溶剂和溶出介质，这些体系均可用于增强LNG增溶，并支持制剂开发、药代动力学研究和药物释放研究。
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